Batteri Nascosti nel Tumore Orale: Un Inaspettato Acceleratore di Aggressività!

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di una scoperta che mi ha davvero lasciato a bocca aperta e che potrebbe cambiare il modo in cui guardiamo a una forma di cancro piuttosto ostica: il carcinoma orale a cellule squamose (OSCC). Sapete, questo tipo di tumore è il più comune nella zona della testa e del collo e, nonostante i progressi, la sopravvivenza a 5 anni non è ancora entusiasmante, attestandosi intorno al 60% in molti paesi. Un vero problema di salute globale, con quasi 390.000 nuovi casi e 188.000 decessi stimati nel mondo solo nel 2022. Drammatico, vero?

Da tempo conosciamo i “soliti sospetti”: fumo, alcol, infezione da HPV. Ma c’è dell’altro. Sempre più indizi puntano il dito contro il microbiota orale, quell’insieme di batteri che popola la nostra bocca. Sembra che uno squilibrio in questa comunità, la cosiddetta disbiosi, possa favorire infiammazione cronica e meccanismi che spingono verso il tumore. In particolare, si è notato un aumento di batteri Gram-negativi, come Fusobacterium e Porphyromonas, nei tessuti tumorali e nelle lesioni pre-cancerose.

L’Intruso Silenzioso: il Lipopolisaccaride (LPS)

Ora, tenetevi forte. Uno dei componenti chiave della membrana esterna dei batteri Gram-negativi è il lipopolisaccaride, o LPS. È una molecola potentissima, capace di scatenare una forte risposta infiammatoria quando si trova all’esterno delle nostre cellule, interagendo con recettori specifici (i TLR2 e TLR4). Ma cosa succede se l’LPS riesce a intrufolarsi dentro le cellule? Beh, qui la storia si fa ancora più interessante. L’LPS intracellulare può attivare una via infiammatoria diversa, chiamata “inflammasoma non canonico”, che porta a un tipo di morte cellulare infiammatoria chiamata piroptosi e al rilascio di citochine pro-infiammatorie come l’interleuchina-18 (IL-18) e l’interleuchina-1β (IL-1β). Immaginate una piccola bomba che esplode dentro la cellula, rilasciando segnali di allarme.

Recenti studi hanno svelato che i tumori, anche quelli considerati “sterili” come quello al pancreas o al polmone, ospitano comunità distinte di batteri intracellulari. Questi batteri sembrano essere specifici per tipo di tumore e risiedono sia nelle cellule cancerose che in quelle immunitarie. Addirittura, la loro presenza è stata correlata alla risposta dei pazienti all’immunoterapia! Questo ci ha fatto pensare: e se l’LPS intracellulare giocasse un ruolo attivo nella progressione del carcinoma orale?

Cosa Abbiamo Scoperto: L’LPS Fa Esplodere le Cellule Tumorali (ma non quelle Sane!)

Per capirci qualcosa di più, abbiamo preso diversi tipi di cellule: cheratinociti orali umani normali (HOK), cheratinociti orali trasformati dall’HPV (IHGK, un modello di trasformazione maligna precoce) e tre linee cellulari di carcinoma orale (OSCC), tra cui alcune particolarmente invasive e metastatiche. Abbiamo “infettato” queste cellule con LPS ultrapuro, facendolo entrare direttamente nel loro citoplasma.

I risultati sono stati sorprendenti! Nelle cellule IHGK e nelle cellule tumorali OSCC, l’LPS intracellulare ha causato un significativo rilascio di lattato deidrogenasi (LDH), un enzima che fuoriesce quando la cellula si danneggia o muore, e un aumento della secrezione di IL-18 e IL-1β. Questo indica chiaramente citotossicità e piroptosi. La cosa affascinante è che le cellule orali normali (HOK) non hanno mostrato questo effetto! Sembra quasi che le cellule trasformate e cancerose siano più vulnerabili a questo “attacco” interno da parte dell’LPS. L’LPS semplicemente aggiunto all’esterno delle cellule, invece, non ha avuto effetti così marcati, sottolineando l’importanza della sua localizzazione intracellulare.

Pensate un po’: l’LPS di E. coli, che abbiamo usato, è un modello classico per questi studi per le sue note proprietà immunostimolanti. Anche se E. coli non è il batterio predominante nella bocca, infezioni da E. coli sono state rilevate nel cavo orale, e i meccanismi di attivazione dell’inflammasoma che abbiamo osservato sono probabilmente applicabili anche ad altri patogeni orali Gram-negativi capaci di rilasciare LPS all’interno delle cellule, magari tramite vescicole di membrana esterna (OMV).

Un Effetto Domino: Piroptosi e Aggressività Tumorale

Ma non è finita qui. Ci siamo chiesti: questa piroptosi e il rilascio di citochine infiammatorie, che impatto hanno sul comportamento del tumore? Abbiamo raccolto i “succhi” (i sovranatanti) delle cellule trattate con LPS intracellulare e li abbiamo usati per trattare altre cellule tumorali.

Ebbene, le cellule cancerose metastatiche esposte a questi “succhi piroptotici” (provenienti da cellule metastatiche simili) sono diventate significativamente più invasive! Immaginate che le cellule morenti rilascino segnali che incitano le vicine a diventare più aggressive. Anche le cellule tumorali primarie (non metastatiche) sono diventate più invasive se esposte ai sovranatanti piroptotici provenienti da cellule metastatiche. Questo suggerisce un effetto paracrino: le cellule metastatiche, stimolate dall’LPS intracellulare, possono “corrompere” le cellule tumorali primarie vicine, rendendole più cattive.

Nelle cellule IHGK (quelle pre-maligne), i sovranatanti piroptotici hanno aumentato la loro proliferazione, ma non la loro capacità di migrare. Questo è coerente con la natura non invasiva delle lesioni pre-maligne: crescono di più, ma non si muovono ancora come le cellule francamente cancerose.

L’LPS e la Plasticità Fenotipica: Il Tumore si “Traveste”

Un altro aspetto che ci ha colpito riguarda la cosiddetta plasticità fenotipica, in particolare la tubulogenesi. Si tratta della capacità delle cellule tumorali di formare strutture simili a vasi sanguigni, un fenomeno chiamato “vasculogenic mimicry” (VM), associato a tumori molto aggressivi e resistenti alle terapie. Abbiamo osservato che le cellule metastatiche, quando esposte ai sovranatanti piroptotici, formavano queste strutture tubulari in modo molto più marcato rispetto ai controlli. È come se l’LPS intracellulare, attraverso la piroptosi e i segnali infiammatori rilasciati, spingesse le cellule tumorali a diventare ancora più “intraprendenti” e capaci di costruirsi da sole i canali per nutrirsi e diffondersi.

Quindi, l’LPS intracellulare non è un semplice passeggero inerte all’interno del tumore. Al contrario, sembra essere un attore protagonista che, attivando l’inflammasoma non canonico e scatenando la piroptosi, contribuisce attivamente alla progressione del carcinoma orale. Questo processo potrebbe amplificare i segnali pro-infiammatori e promuovere fenotipi cellulari più aggressivi, specialmente in contesti metastatici.

Implicazioni Terapeutiche: Una Nuova Frontiera?

Cosa significa tutto questo? Che potremmo avere un nuovo bersaglio terapeutico! Se l’LPS intracellulare e le vie dell’inflammasoma che esso attiva sono così importanti per l’aggressività del tumore, allora bloccarli potrebbe rappresentare una strategia promettente per il trattamento del carcinoma orale. Certo, siamo ancora agli inizi. Questi sono studi in vitro, e il microambiente tumorale in vivo è molto più complesso, con cellule immunitarie, matrice extracellulare e un intero ecosistema microbico.

Però, l’idea che i batteri all’interno delle cellule tumorali possano influenzare così profondamente il comportamento del cancro apre scenari affascinanti. Non si tratta solo di combattere il tumore, ma anche di capire e forse modulare questi “ospiti” batterici. La resistenza delle cellule epiteliali orali sane alla piroptosi indotta da LPS suggerisce che esse possiedono meccanismi di difesa robusti, che forse vengono persi o alterati durante la trasformazione tumorale. Questo differenziale potrebbe essere sfruttato terapeuticamente.

Insomma, questa ricerca aggiunge un tassello importante alla comprensione delle interazioni tra microbiota e tumore nella carcinogenesi orale. L’LPS batterico intracellulare emerge come un potenziale “cattivo maestro” che istruisce le cellule tumorali a diventare più aggressive. Continuare a indagare su questi meccanismi, magari con modelli preclinici più complessi e studi clinici, sarà fondamentale per capire se possiamo tradurre queste scoperte in nuove armi contro questo tumore così difficile.

Fonte: Springer