Long COVID: il DNA ci svela i suoi segreti? Uno studio tedesco apre nuove piste!

Amici appassionati di scienza e curiosi di capire cosa diavolo succede al nostro corpo, oggi vi porto nel cuore di una ricerca che mi ha davvero incuriosito. Parliamo di Long COVID, o come lo chiamano gli scienziati, Sindrome Post-COVID (PCS). Sapete, quella fastidiosa eredità che il COVID-19 lascia ad alcuni di noi, con sintomi che persistono per 12 settimane o più dopo l’infezione. Anche se la pandemia sembra un ricordo lontano nel 2024, il PCS è ancora un bel fardello per la salute pubblica mondiale. E qui entra in gioco la domanda da un milione di dollari: c’entra qualcosa il nostro DNA?

Sulle tracce del gene: lo studio COVIDOM

Ecco, un gruppo di ricercatori in Germania si è messo proprio a caccia di possibili “interruttori” genetici che potrebbero influenzare questa sindrome. Hanno condotto quello che in gergo si chiama uno studio di associazione genome-wide (GWAS). Immaginatelo come setacciare l’intero libretto di istruzioni del nostro corpo (il genoma) alla ricerca di piccole variazioni, i polimorfismi a singolo nucleotide (SNP), che compaiono più spesso in chi soffre di PCS rispetto a chi no. Lo studio, chiamato COVIDOM, è prospettico, multicentrico e basato sulla popolazione, coinvolgendo ben 2.247 partecipanti che avevano avuto un’infezione da SARS-CoV-2 confermata da test PCR.

Per “misurare” la gravità del Long COVID, i ricercatori hanno usato tre diversi punteggi sviluppati di recente, che considerano un insieme di 12 complessi di sintomi. Questi punteggi, per ragioni metodologiche, sono stati poi “semplificati” dividendo i partecipanti in due gruppi (chi stava peggio e chi stava meglio) in base al valore mediano del punteggio. Un po’ come dire: “sei sopra o sotto la media?”.

Cosa è emerso dal DNA? Nessuna “pistola fumante”, ma indizi intriganti!

Allora, cosa hanno scovato i nostri detective genetici tra i circa 6,4 milioni di varianti genetiche analizzate? Beh, diciamocelo subito: nessuna variante ha raggiunto la soglia di significatività statistica “genome-wide” (quel famoso p < 5 × 10⁻⁸ che fa dire "Eureka!" agli scienziati). Questo, però, non significa che lo studio sia stato un buco nell'acqua, anzi! Come dico sempre, anche l'assenza di un risultato eclatante è un'informazione preziosa.

Tuttavia, una variante, identificata come SNP rs9792535 (sul cromosoma 9), ci è andata vicinissima, con un p = 6.6 × 10⁻⁸. Questa era associata a uno dei punteggi specifici di PCS, quello legato alla gravità della malattia acuta (chiamato PCS-S). I geni vicini a questo SNP (NEK6, PSMB7 e ADGRD2) non hanno immediatamente suggerito una connessione etiologica diretta col PCS, ma è una pista da tenere d’occhio.

Ma la parte che mi ha affascinato di più riguarda altri “sospetti”. Per quanto riguarda la plausibilità funzionale, alcune varianti con un possibile effetto sono state mappate nella regione dei geni dei recettori olfattivi (con il principale SNP rs10893121, p = 2.5 × 10⁻⁶). E qui, amici, si accende una lampadina! La perdita o l’alterazione dell’olfatto e del gusto sono sintomi caratteristici sia del COVID-19 acuto che del Long COVID. Questi risultati suggeriscono che questa connessione potrebbe avere una base genetica. Pensateci: magari alcune persone sono geneticamente più predisposte a subire un danno duraturo a questi sensi dopo l’infezione.

Altre associazioni genotipo-fenotipo hanno indicato un possibile ruolo eziologico nel PCS per meccanismi come:

• La repressione cellulare del virus (regione del gene CHD6)
• L’attivazione dei macrofagi (gene SLC7A2)
• Il rilascio di particelle virali dalle cellule infette (gene ARHGAP44)

Questi sono meccanismi biologici che hanno un senso nel contesto di un’infezione virale e delle sue conseguenze a lungo termine. Per esempio, il gene CHD6 è coinvolto nella repressione della replicazione del virus dell’influenza, quindi un suo ruolo nell’interazione ospite-virus SARS-CoV-2 è plausibile. SLC7A2, invece, è un trasportatore di amminoacidi importante per l’attivazione dei macrofagi, cellule chiave del nostro sistema immunitario. E ARHGAP44 potrebbe influenzare il modo in cui il virus esce dalle cellule infette.

Un puzzle genetico complesso

È importante sottolineare che molte altre regioni geniche evidenziate da questo GWAS non sembravano correlate ai processi patofisiologici attualmente discussi per il PCS. Questo, unito al fatto che le associazioni genotipo-fenotipo osservate non erano fortissime, ci dice una cosa fondamentale: la base genetica del Long COVID è probabilmente molto complessa, simile a quella di molti altri tratti multifattoriali nell’uomo (come l’altezza, o il rischio di diabete tipo 2). Non c’è un singolo “gene del Long COVID”, ma piuttosto un insieme di tante piccole variazioni genetiche che, interagendo tra loro e con fattori ambientali, possono modulare il rischio e la severità della sindrome.

Lo studio ha anche analizzato i cosiddetti “punteggi poligenici”, che cercano di catturare l’effetto combinato di molte varianti genetiche. Anche qui, il contributo poligenico al PCS è risultato piuttosto piccolo, confermando la complessità del quadro.

Un altro dato interessante: i ricercatori non sono riusciti a replicare, nemmeno a un livello di significatività meno stringente, l’associazione con il gene FOXP4 che era emersa come l’unica significativa a livello genome-wide in uno studio precedente su larga scala. Questo ci ricorda quanto sia importante replicare i risultati nella ricerca scientifica!

Cosa ci portiamo a casa da questo studio?

Nonostante non sia emerso un singolo “colpevole” genetico con prove schiaccianti, questo studio tedesco è preziosissimo. Innanzitutto, ci conferma che la predisposizione genetica al Long COVID, se c’è, è probabilmente dovuta all’effetto combinato di molte varianti, ognuna con un piccolo impatto. È un po’ come un’orchestra: non è un singolo strumento a determinare la melodia, ma l’insieme.

L’indizio più forte e biologicamente plausibile sembra essere quello legato ai geni dei recettori olfattivi. Questo potrebbe aprire la strada a future ricerche per capire meglio perché alcune persone perdono l’olfatto per così tanto tempo e se ci sono strategie mirate per aiutarle.

Le altre associazioni, come quelle con i geni CHD6, SLC7A2 e ARHGAP44, pur essendo meno forti, offrono spunti per esplorare ulteriormente i meccanismi di interazione tra il virus e il nostro organismo che possono portare a sintomi persistenti.

La forza di questo studio risiede nell’essere basato su una coorte prospettica e ben caratterizzata (fenotipizzazione profonda dei partecipanti). Certo, il campione non è enorme rispetto ad altri GWAS su malattie complesse, il che potrebbe aver limitato la potenza statistica nel trovare effetti genetici deboli. Tuttavia, abbassando la soglia di significatività per considerare un’associazione “suggestiva”, i ricercatori hanno cercato di bilanciare il rischio di falsi negativi.

In conclusione, la strada per decifrare completamente l’enigma del Long COVID è ancora lunga, ma studi come questo ci forniscono tasselli importanti. La genetica è solo una parte del puzzle, ma capire il suo ruolo ci avvicina a comprendere meglio la malattia e, speriamo, a sviluppare trattamenti più efficaci per chi ne soffre. E come sempre, la scienza procede un passo alla volta, con curiosità e rigore!

Fonte: Springer