Cancro del Colon-Retto: E se Contassimo i Linfonodi in Modo Diverso? La Rivoluzione del Rapporto LNR

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di qualcosa che mi appassiona molto nel campo dell’oncologia, in particolare riguardo al cancro del colon-retto (CRC). Sapete, quando si tratta di capire quanto sia aggressivo un tumore e quale sia la prognosi per un paziente, la stadiazione è fondamentale. E uno dei fattori chiave è il coinvolgimento dei linfonodi. Ma siamo sicuri che il modo in cui li contiamo oggi sia il migliore possibile? Ecco, è proprio qui che le cose si fanno interessanti.

Il Problema con la Stadiazione Attuale (AJCC N)

Il sistema di stadiazione più usato, l’ottava edizione dell’AJCC (American Joint Committee on Cancer), si basa principalmente sul numero di linfonodi positivi trovati dopo l’intervento chirurgico. Sembra logico, no? Più linfonodi coinvolti, peggiore la prognosi. Eppure, questo sistema ha un “difetto” non da poco: non tiene conto di quanti linfonodi sono stati esaminati in totale.

Perché è importante? Immaginate due pazienti:

• Paziente A: 2 linfonodi positivi su 5 esaminati.
• Paziente B: 2 linfonodi positivi su 20 esaminati.

Secondo l’AJCC, entrambi potrebbero finire nella stessa categoria N (N1b, per esempio). Ma intuitivamente, sentiamo che la situazione del Paziente A potrebbe essere più preoccupante, no? Forse c’erano altri linfonodi positivi che non sono stati trovati perché ne sono stati esaminati pochi. Diversi studi, infatti, mostrano che una dissezione linfonodale “adeguata” (cioè l’asportazione e l’analisi di un numero sufficiente di linfonodi) migliora la prognosi. Il sistema AJCC, concentrandosi solo sui positivi, rischia di creare delle distorsioni, quello che in gergo chiamiamo “stage migration”.

Entra in Scena l’LNR (e il suo Cugino LODDS)

Per superare questo limite, è stato proposto il concetto di Lymph Node Ratio (LNR). È semplice: è il rapporto tra il numero di linfonodi positivi e il numero totale di linfonodi esaminati. Nel nostro esempio:

• Paziente A: LNR = 2/5 = 0.4
• Paziente B: LNR = 2/20 = 0.1

Vedete come l’LNR dipinge un quadro diverso? Teoricamente, dovrebbe darci una stratificazione prognostica più accurata perché include l’informazione sulla “qualità” della dissezione linfonodale. L’LNR si è già dimostrato utile in altri tipi di cancro (polmone, mammella, esofago…).

Esiste anche un altro indice, il LODDS (Log Odds of Positive Lymph Nodes), che considera anch’esso entrambi i numeri (positivi ed esaminati) con una formula matematica un po’ più complessa. Anche il LODDS sembra promettente.

La Nostra Indagine: Mettere alla Prova LNR e AJCC

Affascinati da queste premesse, abbiamo deciso di vederci chiaro. Come? Analizzando un’enorme mole di dati! Ci siamo tuffati nel database SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) degli Stati Uniti, che raccoglie dati su tantissimi pazienti oncologici. Abbiamo preso in esame i pazienti con cancro del colon-retto in stadio III (quindi con linfonodi coinvolti) diagnosticati tra il 2010 e il 2020 – parliamo di oltre 66.000 persone! E non ci siamo fermati lì: per essere sicuri che i risultati non fossero un caso, li abbiamo confrontati con i dati di un gruppo di pazienti (oltre 4.000) seguiti presso l’Ospedale Oncologico di Zhejiang, in Cina (la nostra coorte di validazione esterna).

Abbiamo usato un arsenale di strumenti statistici (test chi-quadro, analisi di regressione di Cox, curve di sopravvivenza di Kaplan-Meier, e una cosa figa chiamata Time-dependent Area Under Curve o TAUC per confrontare le performance dei modelli nel tempo). Un punto cruciale è stato determinare i “cutoff” ottimali per l’LNR, cioè i valori soglia che meglio dividono i pazienti in gruppi prognostici distinti. Per farlo, abbiamo usato un metodo statistico avanzato (basato sul test Log-rank, con il pacchetto “maxstat” in R) che cerca proprio i valori che massimizzano la differenza prognostica tra i gruppi.

Cosa Abbiamo Scoperto? LNR Batte AJCC!

I risultati sono stati illuminanti!

• Numero Adeguato di Linfonodi: Prima di tutto, abbiamo confermato che esaminare un numero adeguato di linfonodi fa la differenza. Il nostro cutoff ottimale è risultato essere 14 linfonodi. Chi ne aveva esaminati 14 o più aveva una prognosi significativamente migliore.
• Performance LNR vs. LNM vs. LODDS: Confrontando LNR, LODDS e il semplice numero di linfonodi positivi (LNM), abbiamo visto che LNR e LODDS si comportano in modo molto simile e sono entrambi nettamente superiori al solo numero di LNM nel predire la sopravvivenza. Dato che l’LNR è molto più semplice da calcolare del LODDS, ci è sembrato il candidato ideale per l’uso clinico.
• Nuovi Cutoff LNR e Stadiazione Modificata: Usando il nostro metodo statistico “prognosi-oriented”, abbiamo identificato tre cutoff ottimali per l’LNR: 0.11, 0.39 e 0.68. Questi valori ci hanno permesso di creare uno “stadio N modificato” (che abbiamo chiamato mN) basato sull’LNR, con quattro categorie che corrispondono a quelle dell’AJCC:
  • mN1a: LNR < 0.11
  • mN1b: 0.11 ≤ LNR < 0.39
  • mN2a: 0.39 ≤ LNR < 0.68
  • mN2b: LNR ≥ 0.68
• Stadio Modificato Superiore all’AJCC: Quando abbiamo confrontato la capacità di stratificazione del nostro stadio mN basato su LNR con lo stadio N dell’AJCC, il sistema mN si è dimostrato superiore. Le curve TAUC lo mostravano chiaramente. Addirittura, anche nei pazienti con un numero insufficiente di linfonodi esaminati (<14), lo stadio mN performava meglio dell'AJCC N.

Rimescolare le Carte: Come LNR Riclassifica i Pazienti

La cosa forse più interessante è stata vedere come i pazienti venivano distribuiti tra i due sistemi di stadiazione. Abbiamo notato che pazienti classificati nello stesso stadio AJCC N potevano avere stadi mN (e quindi prognosi) molto diversi. Ad esempio, tra i pazienti N1b secondo AJCC, circa il 35% diventava mN1a (prognosi migliore) e il 62% mN1b nel nostro sistema. Ancora più eclatante: tra i pazienti N2b (i più gravi secondo AJCC), quasi un terzo (30.5%) veniva riclassificato come mN1b (prognosi decisamente migliore) e un 43.8% come mN2a.

Abbiamo analizzato la sopravvivenza all’interno di questi sottogruppi “discordanti”. Risultato? All’interno di uno stesso stadio AJCC N, i diversi sottogruppi mN avevano prognosi significativamente diverse. Viceversa, all’interno di uno stesso stadio mN, le differenze prognostiche tra i sottogruppi AJCC N erano molto meno marcate o addirittura assenti. Questo suggerisce fortemente che lo stadio mN basato su LNR raggruppa i pazienti in modo più omogeneo dal punto di vista prognostico.

Riprendiamo l’esempio di prima: un paziente con 7 linfonodi positivi su 20 esaminati (LNR = 7/20 = 0.35). Secondo AJCC sarebbe N2b (stadio grave). Secondo il nostro sistema mN, sarebbe mN1b (0.11 ≤ 0.35 < 0.39), uno stadio decisamente meno avanzato. Considerando che la dissezione è stata adeguata (20 > 14), è probabile che la classificazione mN1b rifletta meglio la sua reale prognosi, evitando magari un sovra-trattamento.

Limiti e Prospettive Future

Ovviamente, come ogni studio, anche il nostro ha dei limiti. È retrospettivo, quindi potrebbe esserci qualche bias di selezione. La validazione esterna, seppur importante, proviene da un singolo centro. Però, i risultati sono davvero consistenti e ottenuti su numeri enormi.

Cosa ci portiamo a casa? Che l’LNR sembra davvero uno strumento potente per migliorare la stadiazione N nel cancro del colon-retto in stadio III. È superiore al solo conteggio dei linfonodi positivi e più pratico del LODDS.

Il futuro? Bisognerà confermare questi risultati in studi prospettici e magari multicentrici internazionali. Si potrebbe pensare a un sistema di stadiazione ancora più raffinato che integri l’LNR con altri fattori importanti, come la localizzazione dei linfonodi metastatici (i linfonodi D3, ad esempio) o la presenza di “tumor deposits” (TD), magari usando anche tecniche di machine learning per creare modelli prognostici personalizzati.

Per ora, però, il messaggio è chiaro: tenere conto non solo di quanti linfonodi sono malati, ma anche di quanti ne abbiamo esaminati (usando l’LNR), può fare una grande differenza nel capire la prognosi dei pazienti con cancro del colon-retto e, speriamo, nell’aiutarci a scegliere le terapie migliori per loro. È un passo avanti verso una medicina sempre più precisa!

Fonte: Springer