Cancro Colon-Rettale: Cosa Ci Dicono Proteine e Infiammazione nel Sangue?

Ciao a tutti! Oggi voglio portarvi in un viaggio affascinante all’interno del nostro corpo, per esplorare come alcuni segnali nascosti nel sangue possano aiutarci a capire meglio una malattia complessa come il cancro colon-rettale (CRC). Parleremo di proteine “guardiane”, di infiammazione e di come questi elementi interagiscono, basandoci su recenti scoperte scientifiche.

Il Cancro Colon-Rettale: Un Nemico Diffuso e Legato all’Età

Il cancro colon-rettale è una realtà importante nel panorama oncologico mondiale: pensate, è il terzo tumore più comune! Ogni anno, quasi due milioni di nuove diagnosi vengono fatte a livello globale, con oltre 930.000 decessi. E le previsioni non sono rosee: si stima un aumento significativo dei casi nei prossimi anni.

Questo tipo di cancro è spesso legato all’età (la maggior parte dei pazienti ha tra i 65 e i 75 anni) e sembra colpire più gli uomini (60%) che le donne (40%). Ma l’età e il sesso non sono gli unici fattori. Ci sono in gioco:

• Caratteristiche genetiche ed epigenetiche
• Il nostro sistema immunitario
• Lo stile di vita (alimentazione, fumo, sedentarietà…)

Capire cosa succede a livello molecolare è fondamentale. Si parla tanto di geni oncosoppressori (quelli che dovrebbero frenare il tumore) e oncogeni (quelli che lo spingono), ma anche l’infiammazione gioca un ruolo chiave.

I Protagonisti Molecolari: APC, KRAS e TP53

Nel complesso puzzle del CRC, alcuni geni sono particolarmente importanti. Tra questi spiccano:

• APC (Adenomatous Polyposis Coli): Spesso mutato nei casi di poliposi adenomatosa familiare (FAP), una condizione ereditaria che aumenta drasticamente il rischio di CRC, ma anche nei casi sporadici (circa 75-80%). La proteina APC è un po’ il “vigile urbano” che regola una via di comunicazione cellulare chiamata WNT, controllando la stabilità di un’altra proteina (β-catenina) e influenzando geni legati alla crescita.
• KRAS: Un oncogene mutato nel 30-40% dei pazienti con cancro al colon. Le sue mutazioni sono spesso associate alla formazione di metastasi perché portano a una proliferazione cellulare incontrollata. La proteina K-Ras è come un interruttore che trasmette segnali dalla superficie della cellula all’interno.
• TP53: Un gene oncosoppressore fondamentale, il “guardiano del genoma”. Regola la crescita cellulare e l’apoptosi (la morte cellulare programmata). Mutazioni in TP53 si trovano in molti casi di CRC e si pensa che interagiscano con quelle di APC, contribuendo all’instabilità genomica.

Studiare le mutazioni di questi geni è importante, ma cosa succede alle proteine che questi geni producono? Possono i loro livelli nel sangue dirci qualcosa sullo stato della malattia?

L’Infiammazione Silenziosa: Gli Indici MLR, PLR e NLR

L’infiammazione cronica è un terreno fertile per molti tumori, incluso il CRC. Nel sangue, possiamo misurare alcuni indici che riflettono lo stato infiammatorio e immunitario del paziente. I più studiati in questo contesto sono:

• MLR (Monocyte-to-Lymphocyte Ratio): Rapporto tra monociti e linfociti.
• PLR (Platelet-to-Lymphocyte Ratio): Rapporto tra piastrine e linfociti.
• NLR (Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio): Rapporto tra neutrofili e linfociti.

Studi recenti, incluso quello che stiamo esplorando, suggeriscono che questi indici potrebbero essere correlati alla prognosi del CRC e allo stadio del tumore. Un’infiammazione più alta, indicata da valori elevati di MLR, PLR e NLR, sembra associata a stadi più avanzati.

Cosa Abbiamo Scoperto? I Risultati Chiave dello Studio

Un gruppo di ricercatori ha voluto mettere insieme i pezzi: hanno analizzato i livelli nel plasma delle proteine APC, KRAS e TP53, gli indici infiammatori (MLR, PLR, NLR) e le mutazioni del gene KRAS in 40 pazienti con CRC (16 donne, 24 uomini), confrontandoli con persone sane.

Ecco cosa è emerso:

• Indici Infiammatori Elevati: Come previsto, i pazienti con CRC avevano valori di MLR, PLR e NLR significativamente più alti rispetto ai controlli sani. Questa differenza era ancora più marcata nei pazienti con stadi più avanzati (T3-T4), confermando il legame tra infiammazione sistemica e progressione del tumore.
• Proteina TP53 in Aumento: I livelli della proteina TP53 nel plasma erano significativamente più alti nei pazienti con CRC, specialmente in quelli con malattia progressiva. Questo suggerisce che l’attivazione (o la disfunzione dovuta a mutazione) del gene TP53 si riflette in livelli proteici misurabili e correla con la gravità del tumore. Alcuni pazienti con livelli alti di TP53 hanno avuto esiti infausti poco dopo l’intervento.
• APC e KRAS Plasmatici Stabili: Sorprendentemente, i livelli plasmatici delle proteine APC e KRAS non mostravano differenze significative rispetto ai controlli sani. Questo non significa che non siano importanti, ma che forse i loro livelli circolanti non sono il marcatore più diretto della malattia, a differenza di TP53.
• La Mutazione KRAS G12V: Un Brutto Segno: Analizzando le mutazioni del gene KRAS nei tessuti tumorali, la mutazione G12V è stata la più frequente (trovata in 14 su 20 campioni analizzati), soprattutto negli stadi avanzati (T4). Tragicamente, due giovani pazienti con questa mutazione sono deceduti poco dopo l’intervento. È importante notare che i pazienti con la mutazione G12V avevano valori di PLR (l’indice piastrine/linfociti) significativamente più alti rispetto ai pazienti senza questa mutazione. Questo collega direttamente una specifica alterazione genetica aggressiva a un marcatore infiammatorio.
• Correlazioni Interessanti: L’analisi ha mostrato che gli indici infiammatori sono collegati tra loro (ad esempio, MLR correla con NLR e PLR). Inoltre, è emersa una forte correlazione negativa tra PLR e la proteina APC (più alto il PLR, più basso l’APC) e una moderata correlazione negativa tra PLR e TP53. Questo suggerisce un’interazione complessa tra sistema immunitario/infiammatorio e le proteine chiave del cancro. C’era anche una correlazione negativa tra KRAS (mutato) e TP53, suggerendo possibili interazioni inverse tra le loro attività.

Interpretare i Risultati: Un Dialogo Complesso

Questi risultati dipingono un quadro affascinante. L’aumento di TP53 nel plasma dei pazienti con CRC avanzato potrebbe riflettere lo stress cellulare e i tentativi (spesso falliti a causa di mutazioni) della cellula di controllare i danni. La perdita o mutazione di TP53, come spiegano i ricercatori, può portare a un aumento delle citochine pro-infiammatorie (come IL-6, TNF-α), alimentando l’infiammazione cronica che favorisce il tumore. Inoltre, può spostare l’equilibrio delle cellule immunitarie verso un fenotipo M2 immunosoppressivo e aumentare l’espressione di molecole checkpoint immunitario come PD-L1, aiutando il tumore a nascondersi dal sistema immunitario.

La forte associazione tra la mutazione KRAS G12V (nota per essere aggressiva e legata a metastasi) e alti livelli di PLR è particolarmente significativa. Suggerisce che questa specifica mutazione potrebbe scatenare una risposta infiammatoria/piastrinica particolare, contribuendo alla sua aggressività. Sappiamo che le piastrine non servono solo a coagulare il sangue, ma interagiscono attivamente con le cellule tumorali e l’ambiente circostante.

La correlazione negativa tra PLR e le proteine APC e TP53 è intrigante. Potrebbe indicare che quando questi sistemi di controllo oncosoppressivo funzionano meno (o sono mutati), l’infiammazione (misurata dal PLR) tende ad aumentare, creando un circolo vizioso.

Limiti e Prospettive Future

Come ogni studio, anche questo ha i suoi limiti. Il numero di pazienti non è enorme, specialmente nel sottogruppo con mutazioni KRAS. Mancano dati su altri fattori importanti (come lo stato MSI, mutazioni BRAF, localizzazione del tumore). Inoltre, essendo uno studio “fotografico” (cross-sezionale), non può stabilire rapporti di causa-effetto definitivi né valutare come questi marcatori cambiano nel tempo con la progressione o il trattamento.

Tuttavia, apre strade importanti. Servono studi più ampi, che seguano i pazienti nel tempo (longitudinali) e che integrino dati “omici” (genomica, proteomica, ecc.). Capire a fondo come TP53 e APC influenzano l’ambiente immunitario del tumore potrebbe portare a nuove strategie terapeutiche, magari mirando proprio alle vie infiammatorie attivate dalla perdita di funzione di questi geni.

In Conclusione: Indizi Preziosi nel Sangue

Questo studio ci ricorda che il cancro colon-rettale è una malattia complessa dove genetica, proteine e infiammazione dialogano continuamente. Abbiamo visto come i livelli plasmatici della proteina TP53 e gli indici infiammatori, in particolare il PLR, siano significativamente alterati nei pazienti e correlino con la progressione della malattia. L’associazione tra la mutazione KRAS G12V e un alto PLR è un campanello d’allarme prognostico.

Sebbene i livelli circolanti di APC e KRAS non sembrino cambiare drasticamente, le correlazioni trovate (specialmente PLR vs APC e TP53) suggeriscono che l’infiammazione e le vie oncosoppressive sono intimamente legate. Continuare a studiare queste connessioni è fondamentale per sviluppare strumenti diagnostici, prognostici e terapeutici sempre più precisi per combattere il cancro colon-rettale.

Fonte: Springer