Sclerosi Multipla: Scoperto un Nuovo Biomarcatore che Prevede la Progressione Rapida della Malattia

Ragazzi, oggi vi parlo di una scoperta che mi ha davvero colpito e che potrebbe segnare una svolta importante nella comprensione e, speriamo presto, nella gestione della sclerosi multipla (SM). Parliamo di qualcosa chiamato “lesioni a bordo largo” o, in inglese, “Broad Rim Lesions” (BRL). Sembra un termine tecnico, lo so, ma datemi un minuto e capirete perché è così eccitante.

La sclerosi multipla è una malattia complessa, lo sappiamo bene. Colpisce il sistema nervoso centrale e ha un andamento imprevedibile. C’è chi vive fasi di attacco (le famose “ricadute”) alternate a periodi di remissione, e chi invece sperimenta una progressione lenta ma costante della disabilità, a volte fin dall’inizio, a volte dopo una fase di ricadute. Il vero rompicapo per medici e ricercatori è proprio questa progressione, spesso indipendente dalle ricadute. Le terapie attuali sono bravissime a ridurre le ricadute, ma faticano molto a frenare l’accumulo di disabilità nel tempo. Perché? Perché i meccanismi alla base della progressione non sono ancora del tutto chiari.

Un’indagine Approfondita: Confrontare gli Estremi

Ed è qui che entra in gioco lo studio di cui vi parlo oggi, pubblicato su una rivista scientifica di primissimo piano. I ricercatori hanno avuto un’idea brillante: per capire cosa guida la progressione, perché non confrontare i casi più estremi? Hanno analizzato campioni cerebrali post-mortem provenienti dalla Netherlands Brain Bank, una risorsa preziosissima. Hanno selezionato due gruppi di pazienti con SM:

• Un gruppo con progressione molto rapida (MSwRP), che aveva accumulato disabilità significative in pochi anni dall’esordio.
• Un gruppo con progressione molto lenta (MSwSP), in cui la disabilità era comparsa solo dopo decenni.

L’età di esordio era simile nei due gruppi, ma la velocità con cui la malattia avanzava era drasticamente diversa. Immaginate due persone che iniziano la stessa maratona nello stesso momento, ma una arriva al traguardo in poche ore e l’altra impiega giorni. Ecco, una differenza simile.

Scoperta Chiave: Le Lesioni a Bordo Largo (BRL)

Analizzando in dettaglio il tessuto cerebrale di questi pazienti con tecniche avanzate (istologia, trascrittomica spaziale – che permette di vedere quali geni sono attivi in specifiche aree del tessuto), i ricercatori hanno notato qualcosa di unico nel gruppo a progressione rapida. Hanno identificato un tipo particolare di lesione demielinizzante (le “placche” tipiche della SM) caratterizzata da un bordo insolitamente ampio, spesso più di 1 millimetro, pieno zeppo di cellule immunitarie chiamate cellule mieloidi (principalmente macrofagi e microglia attivate). Hanno chiamato queste lesioni “Broad Rim Lesions” (BRL), lesioni a bordo largo.

La cosa sbalorditiva? Queste BRL erano presenti in ben 11 pazienti su 17 del gruppo a progressione rapida, ma solo in 1 su 26 del gruppo a progressione lenta! Una differenza enorme, che suggerisce un legame fortissimo tra questo tipo di lesione e la velocità con cui la malattia peggiora. In alcuni pazienti MSwRP, le BRL costituivano addirittura fino al 68% di tutte le lesioni presenti.

Cosa Rende Speciali le BRL? L’Istologia Risponde

Ma cosa c’è di diverso in queste BRL rispetto alle lesioni “classiche” della SM (quelle miste attive/inattive, con un bordo più sottile)? L’analisi dettagliata ha rivelato parecchie cose:

• Più cellule infiammatorie: I bordi delle BRL avevano densità significativamente maggiori di cellule mieloidi che esprimono marcatori come CD68+, HLA-DR+, iNOS+ e CD163+. Questi sono segnali di una forte attivazione immunitaria innata, un tipo di infiammazione più “primitiva” ma molto potente.
• Spesso ricche di ferro: Una buona parte delle BRL (11 su 17 analizzate) presentava anche accumuli di ferro lungo il bordo, visibili con colorazioni specifiche. Le lesioni con ferro sembravano avere un’infiammazione ancora più intensa. Sappiamo già da altri studi che le lesioni con bordo di ferro visibili alla risonanza magnetica (le cosiddette “paramagnetic rim lesions”) sono associate a una peggiore progressione. È possibile che le BRL ricche di ferro siano proprio queste lesioni, o una loro variante particolarmente aggressiva.
• Poche cellule anti-infiammatorie: Marcatori associati a una funzione più “calmante” o riparativa, come CD206, erano scarsi in queste lesioni.

In sostanza, le BRL sembrano essere focolai di infiammazione cronica particolarmente intensa e distruttiva, guidata dalle cellule mieloidi del sistema immunitario innato.

Dentro le Cellule BRL: Cosa Dicono i Geni

L’analisi della trascrittomica spaziale ha aggiunto un altro tassello fondamentale. Studiando l’espressione genica specificamente nelle cellule mieloidi (CD68+) all’interno dei bordi delle BRL e confrontandola con quella delle lesioni classiche o del tessuto sano, è emerso un profilo unico per le BRL.
Certo, c’erano geni attivi comuni a tutte le lesioni, legati alla presentazione dell’antigene e all’interazione con linfociti T e B (segno che l’infiammazione coinvolge diverse “squadre” del sistema immunitario). Ma le cellule mieloidi nelle BRL mostravano un’attivazione specifica di geni legati a:

• Stress del reticolo endoplasmatico (ER stress) e risposta alle proteine mal ripiegate (UPR): Segnali che le cellule sono sotto forte stress metabolico e faticano a gestire la produzione di proteine infiammatorie.
• Produzione di citochine pro-infiammatorie: Molecole che alimentano ulteriormente l’infiammazione.
• Apoptosi e necroptosi: Vie metaboliche che portano alla morte cellulare, potenzialmente contribuendo al danno tissutale.
• Migrazione cellulare: Geni che potrebbero richiamare altre cellule infiammatorie sul posto.

Questo quadro genetico dipinge le cellule mieloidi delle BRL come iperattive, stressate e impegnate in un ciclo vizioso di infiammazione e distruzione. È interessante notare che alcune di queste vie (come lo stress ER/UPR e la necroptosi legata a RIPK1) sono implicate anche in altre malattie neurodegenerative, suggerendo potenziali bersagli terapeutici comuni.

Dall’Autopsia al Paziente Vivo: Le BRL Visibili con la PET?

Ok, tutto molto interessante, direte voi, ma stiamo parlando di analisi post-mortem. Come possiamo usare questa informazione per aiutare i pazienti oggi? Qui arriva la seconda parte, forse ancora più entusiasmante, dello studio. Le cellule mieloidi attivate esprimono alti livelli di una proteina chiamata TSPO (Translocator protein 18 kDa). Esiste una tecnica di imaging, la Tomografia a Emissione di Positroni (PET) con traccianti specifici per la TSPO, che permette di visualizzare l’attivazione di queste cellule direttamente nel cervello dei pazienti vivi.

I ricercatori hanno quindi analizzato i dati di una coorte di 114 pazienti con SM che avevano effettuato una PET TSPO. Hanno sviluppato un metodo per identificare, nelle immagini PET, le lesioni che mostravano un’alta attivazione della TSPO in un bordo perilesionale ampio (fino a 4 mm intorno alla lesione, un po’ più largo rispetto all’istologia per tenere conto della risoluzione della PET). Hanno chiamato queste lesioni “radiological BRLs” (rBRLs).

Ebbene, hanno trovato queste rBRLs in circa un terzo dei pazienti (34.2%). E, cosa cruciale, la presenza e la proporzione di rBRLs erano correlate con diversi indicatori di gravità e progressione della malattia.

La Prova del Nove: Le rBRL e la Progressione Clinica

I pazienti con almeno una rBRL tendevano ad avere:

• Un numero totale maggiore di lesioni alla risonanza magnetica (MRI).
• Un maggior carico di lesioni T1 e T2.
• Maggiore attivazione microgliale diffusa nel tessuto apparentemente sano (NAWM), misurata sempre con la PET TSPO.
• Maggiori segni di danno diffuso alla sostanza bianca (NAWM) alla MRI con tensore di diffusione (DTI), un indicatore di danno microstrutturale.
• Una durata di malattia più lunga (anche se non un’età di esordio diversa).

Ma il dato forse più significativo riguarda la progressione clinica. Analizzando la velocità con cui i pazienti raggiungevano determinate soglie di disabilità (punteggi EDSS 4 o 6) nei primi 12 anni di malattia, è emerso che chi aveva rBRLs era significativamente più propenso a rientrare nella categoria dei “progessori rapidi” rispetto a chi aveva altri tipi di lesioni attive alla PET (ma senza il bordo largo) o nessuna lesione attiva. Ad esempio, il 78% dei pazienti che raggiungevano EDSS 6 entro 12 anni aveva rBRLs!

Questo suggerisce fortemente che le rBRLs, rilevabili in vivo con la PET TSPO, potrebbero essere un biomarcatore affidabile per identificare i pazienti a maggior rischio di progressione rapida.

Implicazioni Future: Verso Terapie Più Mirate?

Questa scoperta apre scenari davvero promettenti. Se possiamo identificare precocemente i pazienti con BRL/rBRL, potremmo:

1. Stratificare meglio i pazienti negli studi clinici: Includere pazienti con questo specifico tipo di patologia in trial che testano farmaci mirati all’infiammazione guidata dalle cellule mieloidi potrebbe aumentare le possibilità di successo di terapie innovative. Troppo spesso, farmaci promettenti falliscono perché testati su una popolazione troppo eterogenea.
2. Sviluppare terapie mirate: Sapere che vie molecolari specifiche (come lo stress ER/UPR, la via di RIPK1, l’attivazione di iNOS) sono iperattive nelle BRL ci dà nuovi bersagli farmacologici da colpire. Farmaci come gli inibitori della tirosin-chinasi di Bruton (BTKi), già in fase avanzata di sperimentazione per la SM, potrebbero agire proprio su alcune di queste vie nelle cellule mieloidi. Anche altri approcci che modulano l’interazione tra cellule mieloidi e linfociti (come gli anti-CD40L) potrebbero essere rilevanti.
3. Monitorare la risposta al trattamento: La PET TSPO potrebbe diventare uno strumento per vedere se un trattamento sta effettivamente “spegnendo” l’attività delle BRL. Un piccolo studio pilota menzionato nell’articolo suggerisce che il natalizumab, un farmaco che impedisce ai linfociti di entrare nel cervello, potrebbe ridurre il numero di rBRLs, sottolineando l’importanza del sistema immunitario periferico anche per queste lesioni.

Cautele e Prospettive Future

Ovviamente, come per ogni scoperta scientifica, ci sono delle cautele. Lo studio si basa su un numero limitato di casi, soprattutto per l’analisi post-mortem. La correlazione tra BRL istologiche e rBRLs alla PET, pur supportata da un caso singolo analizzato in entrambi i modi, necessita di ulteriori conferme. Inoltre, le BRL sono state trovate in molti, ma non in tutti, i pazienti a progressione rapida, il che significa che ci sono sicuramente altri meccanismi che contribuiscono alla progressione della SM. La malattia rimane eterogenea.

Tuttavia, il messaggio chiave è forte e chiaro: le lesioni a bordo largo rappresentano una caratteristica patologica distinta, associata a una forte attivazione immunitaria innata e legata a una progressione più rapida della malattia in un sottogruppo di pazienti con SM. La possibilità di identificarle in vivo con la PET TSPO apre la strada a una medicina più personalizzata per la sclerosi multipla, permettendoci di capire meglio cosa succede nel cervello di ogni singolo paziente e, speriamo, di scegliere la terapia più adatta per rallentare o fermare la progressione della disabilità.

È un passo avanti importante, uno di quelli che ci fa sperare in un futuro in cui la progressione della SM non sia più un destino ineluttabile per molti. Continuerò a seguire gli sviluppi con grande interesse!

Fonte: Springer