Lenvatinib da Solo o con Pembrolizumab? Occhio alla Pancia! Cosa Ci Dice il Mondo Reale sugli Effetti Collaterali

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di qualcosa di super interessante che abbiamo scoperto scavando nei dati del mondo reale, quelli che arrivano direttamente dalle segnalazioni di medici e pazienti. Parliamo di due farmaci importanti usati in oncologia: il Lenvatinib e la sua combinazione con il Pembrolizumab. Sono terapie potenti, soprattutto contro certi tipi di tumore come il carcinoma epatocellulare avanzato, ma come ogni medaglia ha il suo rovescio, anche questi farmaci possono dare degli effetti collaterali. Noi ci siamo concentrati su quelli gastrointestinali, perché diciamocelo, quando la pancia non sta bene, tutto il resto ne risente!

Perché questo studio è importante?

Il Lenvatinib è un inibitore multi-target delle tirosin chinasi (TKI), una parolona per dire che blocca diverse vie che aiutano il tumore a crescere, soprattutto quelle legate ai vasi sanguigni (VEGFR) e alla crescita cellulare (FGFR). Il Pembrolizumab, invece, fa parte della famiglia degli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI), che in pratica risvegliano il nostro sistema immunitario per fargli attaccare il cancro. La combinazione Lenvatinib + Pembrolizumab si è dimostrata molto efficace, una vera svolta per alcuni pazienti.

Però, una cosa sono gli studi clinici controllati, un’altra è la vita reale. Nella pratica clinica quotidiana, i pazienti sono più eterogenei: magari hanno già fatto altre terapie, prendono altri farmaci, hanno altre malattie (comorbidità). Tutto questo può influenzare come reagiscono ai trattamenti. Gli effetti collaterali gastrointestinali, in particolare, possono essere diversi quando si usano combinazioni di farmaci rispetto a quando se ne usa uno solo, perché i meccanismi d’azione si sommano o interagiscono.

Sebbene gli studi clinici riportino tassi di problemi gastrointestinali “gestibili” con la combo Lenvatinib-Pembrolizumab, sentivamo che mancava un quadro completo della situazione nel mondo reale. E qui entra in gioco la farmacovigilanza.

Cosa abbiamo fatto (in parole semplici)

Ci siamo tuffati nel database FAERS (FDA Adverse Event Reporting System), che è come un enorme archivio dove vengono raccolte le segnalazioni di eventi avversi ai farmaci negli Stati Uniti, dal 2015 fino alla fine del 2023. È una miniera d’oro di informazioni post-marketing! Abbiamo tirato fuori tutte le segnalazioni relative al Lenvatinib, sia usato da solo (monoterapia) sia in combinazione con Pembrolizumab.

Poi, abbiamo usato degli algoritmi statistici furbi (come ROR, PRR, BCPNN, EBGM – non spaventatevi, sono solo strumenti per capire se un certo effetto collaterale è segnalato più spesso del previsto con un dato farmaco) per “pesare” l’associazione tra i farmaci e i problemi gastrointestinali. Abbiamo anche guardato quando questi problemi tendevano a comparire dopo l’inizio della terapia e se c’erano fattori (come età, sesso, dosaggio) che aumentavano il rischio. Insomma, un lavoro da detective dei dati!

Abbiamo analizzato ben 291 segnalazioni di eventi avversi gastrointestinali gravi. E indovinate un po’? Proprio il sistema gastrointestinale è risultato quello con più “segnali positivi” (cioè associazioni significative) in entrambi i gruppi di trattamento.

Risultati Principali: Monoterapia vs Combinazione

Qui le cose si fanno interessanti, perché abbiamo visto delle differenze nette tra i due regimi:

* Lenvatinib da solo (Monoterapia):
* Segnali forti per eventi come perforazioni (un buco nell’intestino o nello stomaco, evento grave!), ma anche emorragie e fistole (comunicazioni anomale tra organi). Questi ultimi due sembravano più specifici della monoterapia.
* L’effetto collaterale più segnalato in assoluto era la mucosite orale (infiammazione della bocca), seguito da ascite (liquido nell’addome), ematemesi (vomito di sangue) e dolore orale. Tuttavia, i segnali più “forti” statisticamente parlando erano per il sanguinamento da varici esofagee e le fistole esofagee.
* Il tempo mediano per la comparsa di questi problemi era più breve: circa 27 giorni.
* Fattori protettivi? Essere di sesso maschile e usare il dosaggio raccomandato (non più alto) sembravano ridurre il rischio. Le donne e chi usava dosi più alte erano più a rischio.

* Lenvatinib + Pembrolizumab (Terapia Combinata):
* Anche qui, segnali forti per le perforazioni (gastrointestinali, intestinali, del colon).
* Ma qui emergevano segnali specifici per colite (infiammazione del colon, spesso legata all’immunoterapia) e pancreatite (infiammazione del pancreas).
* L’effetto collaterale più riportato era la diarrea, seguita da mucosite orale, colite e pancreatite. Il segnale statisticamente più forte era per la perforazione gastrointestinale.
* Il tempo mediano per la comparsa dei problemi era leggermente più lungo: circa 38 giorni. Una differenza piccola ma statisticamente significativa (P=0.003).
* In questo gruppo, non abbiamo trovato fattori di rischio indipendenti chiari come sesso o dosaggio nella nostra analisi specifica (anche se altri studi suggeriscono fattori come lo stato generale del paziente).

Un dato comune a entrambi i gruppi è che la maggior parte degli eventi avversi gastrointestinali si verificava entro il primo mese di trattamento. Questo è un campanello d’allarme importante!

Chi è più a rischio e perché?

Abbiamo notato alcune cose interessanti sui pazienti. Nel gruppo della terapia combinata, c’era una netta maggioranza di donne (quasi il 90%!). Questo potrebbe essere legato al fatto che una delle prime approvazioni importanti per questa combinazione è stata per il cancro dell’endometrio avanzato, che colpisce prevalentemente le donne.

In entrambi i gruppi, molti pazienti avevano più di 65 anni. Questo non sorprende, dato che il rischio di cancro aumenta con l’età, ma sottolinea anche che questa popolazione, spesso più fragile e con una fisiologia gastrointestinale potenzialmente compromessa, richiede attenzione particolare. Il rischio di perforazione, ad esempio, può essere maggiore negli anziani.

Le segnalazioni provenivano principalmente da Stati Uniti e Giappone, probabilmente perché lì i farmaci sono usati di più o i sistemi di segnalazione sono più attivi.

Cosa succede a livello biologico (in breve)?

Perché queste differenze? Il Lenvatinib, bloccando i vasi sanguigni (VEGFR/FGFR), può rendere la mucosa gastrointestinale (che è molto vascolarizzata) più fragile, portando a ulcere, sanguinamenti e perforazioni. A volte, anche la necrosi (morte) del tumore stesso può destabilizzare la parete intestinale.

Il Pembrolizumab, invece, attivando il sistema immunitario, può causare infiammazioni “autoimmuni” come la colite o la pancreatite.

Quando li usi insieme, potresti avere un effetto sinergico un po’ “tossico”: il danno vascolare del Lenvatinib potrebbe sommarsi all’infiammazione immunitaria del Pembrolizumab. Una sorta di “tempesta perfetta” a livello intestinale.

Cosa ci portiamo a casa?

Questo studio, il primo a confrontare così in dettaglio i profili di tossicità gastrointestinale nel mondo reale usando questi metodi, ci dice chiaramente che i due regimi hanno “personalità” diverse per quanto riguarda gli effetti collaterali sulla pancia:

1. Monoterapia con Lenvatinib: Bisogna stare molto attenti a sanguinamenti (soprattutto gastrointestinali alti) e fistole. Il rischio sembra maggiore nelle donne e con dosi più alte.
2. Terapia Combinata Lenvatinib + Pembrolizumab: Il focus deve essere sulle perforazioni e sugli eventi immuno-correlati come colite e pancreatite. La diarrea è comune, ma le perforazioni sono il segnale più preoccupante.
3. Tempismo è tutto: Il primo mese di terapia è cruciale per entrambi i regimi. Un monitoraggio intensivo in questa fase è fondamentale per intercettare precocemente i problemi.
4. Personalizzazione: Le strategie di prevenzione e gestione dovrebbero tenere conto del regime terapeutico, ma anche del sesso del paziente e del dosaggio (almeno per la monoterapia).

Limiti e Prossimi Passi

Certo, il nostro studio ha dei limiti. I dati FAERS sono segnalazioni spontanee, quindi possono esserci incompletezze, imprecisioni e bias (magari si segnalano di più gli eventi gravi). Non possiamo calcolare l’incidenza reale (quanti pazienti su 100 hanno quel problema) e non possiamo stabilire un rapporto di causa-effetto certo, solo delle associazioni.

Però, questi risultati sono un prezioso spunto dal mondo reale che può aiutare medici e pazienti a essere più consapevoli dei rischi specifici e a ottimizzare la gestione della sicurezza di queste terapie sempre più usate. Serviranno studi futuri, magari prospettici e su larga scala, per confermare questi segnali, capire meglio i meccanismi e magari trovare biomarcatori per prevedere chi è più a rischio.

Per ora, il messaggio è: Lenvatinib e la sua combinazione con Pembrolizumab sono armi potenti, ma usiamole con consapevolezza, tenendo d’occhio la pancia, soprattutto all’inizio!

Fonte: Springer