Leishmaniosi Cutanea: Stiamo Capendo Perché le Cure a Volte Falliscono? Il Ruolo Nascosto di NRF2 e HMOX1

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di qualcosa che mi appassiona molto e che riguarda la salute di milioni di persone, specialmente in alcune aree del mondo: la leishmaniosi cutanea. Magari ne avete sentito parlare, è una di quelle malattie parassitarie un po’ dimenticate, trasmessa dalla puntura di piccoli insetti, i flebotomi. Provoca lesioni sulla pelle, a volte molto fastidiose e deturpanti.

Pensate, colpisce oltre 12 milioni di persone nel mondo e causa decine di migliaia di morti ogni anno. La forma cutanea (CL) è la più comune e ce n’è tanta nelle Americhe, in Asia Centrale, nel bacino del Mediterraneo e in Medio Oriente, Iran incluso. Proprio in Iran, specialmente nel sud-est (provincia di Kerman), la situazione è seria: nonostante gli sforzi, la malattia persiste e quasi tutti i casi sono causati da una specie specifica, la Leishmania (L.) tropica.

Il Problema della Resistenza ai Farmaci

Qui arriva il nodo cruciale: non abbiamo ancora un vaccino efficace, quindi ci affidiamo alla chemioterapia. I farmaci più usati sono composti a base di antimonio pentavalente (come il Glucantime®), in uso dagli anni ’20. Il problema? Funzionano sempre meno. C’è una crescente resistenza, e in più questi farmaci possono essere tossici, costosi e richiedono cicli lunghi.

Capire perché alcuni pazienti non rispondono più a queste cure è diventato fondamentale. La faccenda è complessa: la risposta al trattamento può dipendere da tanti fattori, come l’ambiente, le caratteristiche del paziente, la specie di Leishmania e, ovviamente, la risposta immunitaria del nostro corpo.

Il Nostro Corpo Come Reagisce? Apoptosi e Sopravvivenza del Parassita

Il nostro sistema immunitario ha strategie complesse per combattere la Leishmania. Una di queste è l’apoptosi, una sorta di “suicidio programmato” delle cellule infette per eliminare il parassita. Ma la Leishmania è furba! Ha sviluppato meccanismi per bloccare l’apoptosi e sopravvivere dentro le nostre cellule. Come? Manipolando l’equilibrio tra proteine che promuovono la morte cellulare (pro-apoptotiche) e quelle che la impediscono (anti-apoptotiche).

Qui entrano in gioco due geni che abbiamo studiato da vicino: NRF2 (Nuclear factor erythroid 2-related factor 2) e HMOX1 (Heme oxygenase 1). Questi geni sono coinvolti nella protezione delle nostre cellule dallo stress ossidativo causato dall’infezione. Sembra una buona cosa, no? Beh, c’è un paradosso.

NRF2 e HMOX1: Amici o Nemici?

L’asse NRF2-HMOX1 sembra avere un doppio volto nella leishmaniosi. NRF2 aiuta le cellule a difendersi dallo stress, ma così facendo potrebbe involontariamente favorire la sopravvivenza del parassita, riducendo le molecole (come le specie reattive dell’ossigeno, ROS) che servirebbero a ucciderlo e sopprimendo l’infiammazione necessaria. NRF2, inoltre, attiva HMOX1.

Anche HMOX1 sembra giocare a favore del parassita, inibendo l’infiammazione e lo “scoppio ossidativo” delle cellule immunitarie, e addirittura inducendo l’apoptosi nei macrofagi infetti in alcuni contesti, favorendo forse la diffusione dell’infezione (anche se il nostro studio suggerisce un quadro più complesso sull’apoptosi generale). Insomma, un’attivazione cronica di NRF2 e HMOX1 potrebbe ridurre l’apoptosi delle cellule “giuste” e tollerare lo stress, aiutando il parassita a cronicizzare l’infezione.

Cosa Abbiamo Scoperto nel Nostro Studio?

Abbiamo deciso di andare a fondo, concentrandoci su pazienti con leishmaniosi cutanea da L. tropica nella provincia di Kerman, in Iran. Abbiamo confrontato 21 pazienti che non rispondevano al trattamento standard con Glucantime® e 10 pazienti che invece rispondevano bene.

I risultati sono stati illuminanti:

• Nei pazienti non responsivi, abbiamo visto una minore espressione dei geni che promuovono l’apoptosi (come Bax, caspasi-3, caspasi-8).
• Al contrario, il gene anti-apoptotico Bcl2 era più espresso in questi pazienti.
• Confermando i nostri sospetti, i livelli di NRF2 e HMOX1 erano significativamente più alti nel gruppo non responsivo.

Questi dati, confermati anche dall’analisi immunoistochimica (IHC) sui tessuti, suggeriscono fortemente che una ridotta capacità di indurre l’apoptosi nelle cellule infette sia un meccanismo chiave dietro il fallimento del trattamento. Le cellule infette sopravvivono più a lungo, dando al parassita un ambiente sicuro per replicarsi e mantenendo la lesione cronica. L’aumento di NRF2 e HMOX1 sembra contribuire direttamente a questa situazione.

I MicroRNA: Piccoli Registi Molecolari

Ma non è finita qui. Sappiamo che l’espressione dei geni è finemente regolata da piccole molecole chiamate microRNA (miRNA). Abbiamo indagato su due miRNA specifici che, secondo le previsioni bioinformatiche, potevano legarsi a NRF2 e HMOX1: mir-24a-3p (associato a NRF2) e mir-27b-3p (associato a HMOX1).

E qui la sorpresa:

• Nei pazienti non responsivi, i livelli di mir-27b-3p erano più alti. Questo miRNA potrebbe quindi contribuire ad aumentare l’espressione di HMOX1.
• Al contrario, i livelli di mir-24a-3p erano notevolmente più bassi nei non responsivi. Poiché si pensa che mir-24a-3p normalmente inibisca NRF2 (e attivi l’apoptosi), la sua diminuzione potrebbe spiegare, almeno in parte, perché NRF2 è più alto in questi pazienti.

Questo intricato gioco tra miRNA e geni bersaglio apre scenari affascinanti. Sembra che nei pazienti refrattari al trattamento ci sia una rete regolatoria sbilanciata che favorisce la sopravvivenza del parassita, la cronicizzazione dell’infezione e, in definitiva, il fallimento della terapia.

Cosa Significa Tutto Questo per il Futuro?

Per la prima volta, per quanto ne sappiamo, abbiamo dimostrato un legame diretto tra NRF2, HMOX1, specifici miRNA (mir-24a-3p e mir-27b-3p) e la risposta al trattamento nella leishmaniosi cutanea umana causata da L. tropica.

Questi risultati sono importanti perché:

1. Identificano NRF2 e HMOX1 come potenziali biomarcatori per prevedere la risposta al trattamento.
2. Suggeriscono che la ridotta apoptosi è un meccanismo cruciale nella resistenza.
3. Aprono la porta a nuove strategie terapeutiche: forse, modulando l’espressione di mir-24a-3p e mir-27b-3p, potremmo “riprogrammare” la risposta cellulare e migliorare l’efficacia delle cure esistenti o svilupparne di nuove.

Certo, siamo consapevoli dei limiti del nostro studio: il numero di pazienti non era enorme e ci siamo concentrati su una specifica area geografica. Serviranno ricerche più ampie, magari seguendo i pazienti nel tempo e utilizzando tecniche avanzate come il sequenziamento dell’intero genoma e dell’RNA, per svelare tutti i dettagli di questa complessa interazione.

Ma la strada è tracciata. Capire i meccanismi molecolari della resistenza è il primo passo per combattere più efficacemente questa malattia dimenticata e dare nuove speranze ai pazienti che oggi non rispondono alle cure. È un campo di ricerca in pieno sviluppo e sono convinto che sentiremo ancora parlare di NRF2, HMOX1 e dei loro piccoli registi, i miRNA.

Fonte: Springer