Leganti Magici: Come un Piccolo Cambio Decide il Destino delle Molecole!

Ciao a tutti, appassionati di chimica e curiosi! Oggi voglio raccontarvi una storia affascinante che arriva dritta dai nostri laboratori, una di quelle scoperte che ti fanno dire “Wow!”. Immaginate di avere davanti a voi una strada con un bivio: potete andare a destra o a sinistra. Ecco, nel mondo incredibilmente piccolo delle molecole, riuscire a *decidere* quale strada far prendere a una reazione chimica è una delle sfide più grandi e stimolanti. E se vi dicessi che abbiamo trovato un modo per farlo, usando una specie di “interruttore molecolare”? Tenetevi forte, perché stiamo per parlare di come siamo riusciti a controllare reazioni divergenti, creando molecole complesse con una precisione pazzesca, semplicemente cambiando un piccolo pezzo del nostro “puzzle” catalitico: il legante.

La Sfida: Un Bivio Molecolare Difficile da Gestire

Nel nostro campo, la sintesi organica, costruire molecole complesse è un po’ come fare l’architetto a livello atomico. Una delle tecniche più potenti che abbiamo è quella di “attivare” legami apparentemente inerti, come i legami Carbonio-Idrogeno (C-H) o Carbonio-Ossigeno (C-O) presenti in molte molecole organiche. Rompere questi legami e usarli per formarne di nuovi (solitamente Carbonio-Carbonio o Carbonio-Ossigeno) ci permette di assemblare strutture intricate, spesso con proprietà biologiche interessanti.

Il problema? Molto spesso, partendo dalla stessa molecola iniziale (il nostro precursore), ci sono *diverse* possibilità. La reazione potrebbe seguire la via dell’inserzione C-H oppure quella dell’inserzione C-O. Ottenere selettivamente *solo* uno dei due prodotti, e per di più in forma “chirale” (cioè con una specifica geometria tridimensionale, come una mano destra o sinistra), è roba da far sudare sette camicie!

In passato, ci sono stati tentativi, ad esempio usando intermedi reattivi chiamati “carbeni metallici”, spesso generati da composti diazo (che, diciamocelo, non sono proprio i compagni di giochi più sicuri in laboratorio). Tuttavia, controllare la chemoselettività (cioè la scelta tra C-H e C-O) e l’enantioselettività (la scelta tra “mano destra” e “mano sinistra”) contemporaneamente si è rivelato un osso duro. Spesso si ottenevano miscele di prodotti o basse purezze chirali. Insomma, la strada era ancora in salita.

La Nostra Idea: Sfruttare i Cationi Vinilici e il Potere dei Leganti

Qui entriamo in gioco noi. Ci siamo chiesti: e se provassimo un approccio diverso, senza usare i composti diazo? Abbiamo pensato ai cationi vinilici. Si tratta di intermedi molto reattivi, quasi come dei “cugini” dei carbeni, che avevamo già usato con successo in altre trasformazioni catalizzate dal rame. La nostra ipotesi era: forse, usando specifici precursori (nel nostro caso, delle molecole chiamate N-propargil inammidi contenenti un gruppo acetale) e un catalizzatore a base di rame, potremmo generare un catione vinilico intermedio. E la parte più eccitante: forse, cambiando il legante attaccato al rame (il legante è una molecola che “aiuta” il metallo a fare il suo lavoro e ne influenza la reattività e la selettività), potremmo *indirizzare* questo intermedio reattivo verso il percorso C-H o verso il percorso C-O in modo controllato? Sarebbe fantastico, no? Una specie di telecomando molecolare!

La Svolta: Il Legante Fa la Differenza!

Abbiamo iniziato i nostri esperimenti usando una molecola modello (la nostra N-propargil inammide 1a) e diversi catalizzatori di rame con vari leganti chirali. I primi tentativi con leganti comuni come il BINAP (L1) non sono stati granché: un miscuglio dei due prodotti (2a da inserzione C-H e 3a da inserzione C-O) e bassa selettività chirale. Non ci siamo persi d’animo e abbiamo provato una famiglia di leganti che conosciamo bene, i SaBOX (L2-L10), modificandone la struttura.

Ed ecco la magia! Con un particolare legante SaBOX (chiamiamolo L6), ottimizzando le condizioni (solvente, temperatura), siamo riusciti a ottenere quasi esclusivamente il prodotto di inserzione C-H (2a), uno spiro-pirrolo triciclico, con una resa del 74%, una chemoselettività pazzesca (99:1 a favore di 2a!) e un’eccellente enantioselettività (92% ee – significa che abbiamo ottenuto quasi solo una delle due “mani”). Eravamo già al settimo cielo!

Ma la vera sorpresa doveva ancora arrivare. Provando un altro legante SaBOX leggermente diverso (L10), sempre ottimizzando le condizioni, la reazione ha cambiato completamente strada! Questa volta, abbiamo ottenuto prevalentemente il prodotto di inserzione C-O formale (3a), un pirrolo tetraciclico fuso, con una resa del 77%, una chemoselettività invertita (8:92 a favore di 3a!) e di nuovo un’eccellente enantioselettività (92% ee). Capite? Semplicemente cambiando il legante, abbiamo potuto decidere se fare l’inserzione C-H o quella C-O, ottenendo prodotti strutturalmente diversi, entrambi con altissima purezza! È stata una conferma incredibile della nostra ipotesi: il legante agisce davvero come un interruttore!

Esplorando le Potenzialità: Quante Molecole Possiamo Creare?

Una volta trovate le condizioni ottimali per entrambi i percorsi (C-H con L6, C-O con L10), ci siamo chiesti: funziona solo con la molecola modello 1a o possiamo applicare questo metodo a una varietà più ampia di precursori?

Abbiamo quindi testato tantissime N-propargil inammidi diverse (le molecole 1), cambiando:

• Il gruppo protettore sull’azoto (Ts, SO2Mes, Bs, Ms…).
• I sostituenti sull’anello aromatico legato all’azoto (gruppi elettron-attrattori come F, Cl, Br, CN, NO2, CF3; gruppi elettron-donatori come Me, OMe).
• Anche anelli diversi da quello benzenico (come il tiofene).

I risultati sono stati entusiasmanti!
Per l’inserzione C-H (usando L6), abbiamo ottenuto una vasta gamma di pirroli spiro triciclici (i composti 2) generalmente con rese da buone a eccellenti (fino all’85%) e enantioselettività quasi sempre superiori all’85-90% ee. La chemoselettività è rimasta altissima nella maggior parte dei casi.
Per l’inserzione C-O formale (usando L10), abbiamo ottenuto un’altrettanto ricca collezione di pirroli fusi tetraciclici (i composti 3), anche qui con rese generalmente moderate o buone (fino all’80%) e enantioselettività spesso superiori al 90% ee. Anche la diastereoselettività (un altro tipo di selettività spaziale importante quando si creano più centri chirali) è stata eccellente.

Questo dimostra che il nostro metodo non è una “one-hit wonder”, ma una strategia robusta e versatile per accedere a famiglie diverse di molecole complesse e chirali partendo dagli stessi precursori, semplicemente scegliendo il legante giusto. Una vera figata, che apre le porte alla sintesi “atom economical” (cioè che spreca pochi atomi) di queste strutture interessanti, e tutto senza usare composti diazo!

Non Solo Belli, Ma Anche Utili: Mettiamo alla Prova i Nostri Prodotti!

Ok, abbiamo dimostrato di poter creare queste molecole in modo selettivo. Ma servono a qualcosa? Per dimostrare l’utilità pratica del nostro metodo, abbiamo prima realizzato le reazioni su scala più grande (preparativa), ottenendo buoni quantitativi dei prodotti 2a e 3a senza perdere efficienza o selettività.

Poi, abbiamo preso questi prodotti e li abbiamo usati come mattoni per costruire molecole ancora più complesse, attraverso una serie di trasformazioni chimiche successive:

• Abbiamo rimosso gruppi protettori (come il Ts su 2a).
• Abbiamo fatto reagire il pirrolo in reazioni di Diels-Alder per creare strutture policicliche ancora più intricate (come il composto 5).
• Abbiamo aperto l’anello acetalico (il gruppo funzionale coinvolto nell’inserzione C-O) per rivelare altre funzionalità.
• Abbiamo modificato altre parti della molecola tramite reazioni di cross-coupling catalizzate dal palladio (ottenendo 7).
• Abbiamo eseguito bromurazioni selettive e cicloaddizioni [4+2].
• Siamo riusciti persino a idrogenare selettivamente un doppio legame e a rompere l’acetale per ottenere un chetone chirale (11) contenente ben cinque centri stereogenici contigui, una struttura davvero complessa!

La cosa importante è che in tutte queste trasformazioni, la purezza chirale ottenuta nella nostra reazione iniziale è stata mantenuta quasi perfettamente. Questo dimostra che i nostri prodotti non sono solo “trofei” di sintesi, ma intermedi versatili per accedere a un’ampia gamma di architetture molecolari complesse e potenzialmente utili.

Capire il “Come”: Uno Sguardo al Meccanismo

Ma come funziona esattamente questo “interruttore” del legante? Per capirlo meglio, abbiamo fatto alcuni esperimenti di controllo e utilizzato potenti strumenti di calcolo computazionale (DFT).
Gli esperimenti con isotopi (usando deuterio al posto dell’idrogeno in posizioni chiave) ci hanno suggerito che la rottura del legame C-H è probabilmente il passaggio chiave che determina la velocità della reazione nel percorso di inserzione C-H (abbiamo misurato un effetto isotopico cinetico, KIE, di 2.7).

I calcoli DFT hanno dipinto un quadro affascinante. Sembra che tutto inizi con il catalizzatore di rame (legato a L6 o L10) che si coordina all’inammide 1a, attivandola per una ciclizzazione intramolecolare che forma l’intermedio chiave: il catione vinilico B. Da qui, il destino è segnato dal legante:

• Con il legante L6, il percorso energeticamente favorito (path a) è quello che porta all’inserzione C-H (passando per un intermedio carbene di rame D1) per dare il prodotto 2a. La barriera energetica più alta è proprio l’inserzione C-H, confermando i dati KIE.
• Con il legante L10, invece, il percorso favorito (path b) prevede un attacco nucleofilo dell’ossigeno dell’acetale sul catione vinilico (formando C2), seguito da una ciclizzazione e riarrangiamento (passando per l’intermedio carbene D2) per dare il prodotto 3a. Qui, la barriera energetica più alta è la ciclizzazione nucleofila iniziale.

I calcoli hanno anche spiegato l’origine dell’eccellente enantioselettività. Sembra che specifiche interazioni non covalenti (come interazioni C-H···π con L6 o π···π con L10) tra il substrato e le parti “ingombranti” del legante chirale nello stato di transizione stabilizzino la formazione di una “mano” (enantiomero) rispetto all’altra, spiegando le alte percentuali di ee osservate.

In Conclusione: Un Nuovo Strumento Potente per la Sintesi

Quindi, cosa abbiamo ottenuto alla fine di questa avventura? Abbiamo sviluppato un metodo davvero potente e innovativo per realizzare reazioni di inserzione C(sp3)-H e C(sp3)-O formale in modo divergente e asimmetrico, partendo dagli stessi precursori. La chiave è il controllo tramite legante, che ci permette di scegliere quale prodotto ottenere con altissima chemio- ed enantioselettività, usando un approccio basato sui cationi vinilici catalizzato dal rame e, cosa non da poco, senza usare composti diazo.

Questo lavoro non solo rappresenta un raro esempio di successo nel controllo di reazioni divergenti asimmetriche, ma fornisce anche un nuovo modo per realizzare inserzioni 1,6-C-H enantioselettive e inserzioni in acetali. Crediamo che questa strategia aprirà nuove prospettive nella sintesi asimmetrica, nello studio delle reazioni di inserzione e nella chimica affascinante dei cationi vinilici. È un passo avanti che ci rende davvero orgogliosi e ci spinge a esplorare ancora di più le incredibili possibilità offerte dalla catalisi e dalla progettazione molecolare!

Fonte: Springer