IBD e Lupus: Un Legame Nascosto nel DNA che Stiamo Svelando!

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di qualcosa di veramente affascinante che sta emergendo dalla ricerca scientifica: il legame nascosto tra due malattie che, a prima vista, potrebbero sembrare distinte ma che in realtà condividono più di quanto pensiamo. Sto parlando della Malattia Infiammatoria Cronica Intestinale (IBD) e del Lupus Eritematoso Sistemico (LES).

Entrambe sono considerate malattie autoimmuni, condizioni un po’ bizzarre in cui il nostro sistema immunitario, che dovrebbe difenderci dai nemici esterni, inizia ad attaccare i nostri stessi tessuti. L’IBD, che comprende la Malattia di Crohn (CD) e la Colite Ulcerosa (UC), colpisce principalmente l’intestino, causando infiammazione cronica. Il LES, invece, è più “sistemico”, può colpire quasi ogni organo del corpo – pelle, articolazioni, reni, cuore, cervello – sempre a causa di un’iperattività del sistema immunitario.

Manifestazioni Extraintestinali: Un Primo Indizio?

Una cosa che ci ha messo la pulce nell’orecchio è che l’IBD non si limita all’intestino. Spesso presenta quelle che chiamiamo manifestazioni extraintestinali (EIMs): problemi alla pelle come l’eritema nodoso, alle articolazioni (artrite), agli occhi (uveite)… E indovinate un po’? Molti di questi sintomi si sovrappongono a quelli tipici del LES! Ad esempio, l’eritema nodoso e l’artrite sono comuni anche nel Lupus. Sarà solo una coincidenza? Noi pensiamo di no.

È noto che le malattie autoimmuni amano andare “a braccetto”, spesso una persona ne sviluppa più di una nel corso della vita. Questo ci ha spinto a chiederci: e se ci fosse una base genetica comune? Se IBD e LES condividessero delle caratteristiche scritte nel nostro DNA che contribuiscono alla loro comparsa e al loro sviluppo?

Scavando nei Dati: La Prova Epidemiologica

Per prima cosa, abbiamo voluto vedere se questa “coabitazione” tra IBD e LES fosse reale a livello di popolazione. Abbiamo analizzato i dati di un enorme programma di ricerca americano, l’All of Us Research Program (AoURP), che coinvolge centinaia di migliaia di persone. E i risultati sono stati chiari: chi soffre di IBD ha quasi tre volte (un odds ratio aggiustato di 2.94, per essere precisi) più probabilità di avere anche il LES rispetto a chi non ha l’IBD. Questo dato, statisticamente molto significativo (P < 0.001), ci ha confermato che l'associazione non è casuale.

Il DNA Parla: Correlazioni Genetiche Globali e Locali

Ma non ci siamo fermati qui! Volevamo andare più a fondo, a livello molecolare. Grazie ai progressi della genetica, oggi possiamo analizzare i dati provenienti da studi di associazione sull’intero genoma (GWAS), che cercano piccole variazioni nel DNA (chiamate SNP) associate a determinate malattie.

Utilizzando i dati di GWAS già pubblicati per IBD (e i suoi sottotipi CD e UC) e per il LES, abbiamo applicato tecniche statistiche sofisticate (come LDSR e SUPERGNOVA) per cercare correlazioni genetiche. Ebbene, abbiamo trovato una correlazione genetica positiva e significativa a livello dell’intero genoma tra IBD, CD, UC e LES. Questo significa che, in generale, le varianti genetiche che aumentano il rischio per una malattia tendono ad aumentare anche il rischio per l’altra. È come se condividessero una parte della loro “architettura” genetica di base.

Ma la cosa si fa ancora più interessante quando “zoomiamo” su specifiche regioni del genoma. L’analisi di correlazione genetica locale ci ha permesso di identificare diverse “zone calde”, piccole porzioni di cromosomi dove la correlazione tra IBD e LES è particolarmente forte. In queste regioni si trovano geni che già sapevamo essere coinvolti in entrambe le malattie. Ad esempio:

• Una regione sul cromosoma 13 che ospita il gene ELF1, importante per lo sviluppo delle cellule T del sistema immunitario, mostra una correlazione tra CD e LES.
• Una regione sul cromosoma 18 con il gene CD226, anch’esso legato alla funzione immunitaria, correla CD e LES.
• Una regione sul cromosoma 7 con il gene JAZF1, implicato in diverse condizioni tra cui il diabete e, appunto, le malattie autoimmuni, correla CD e LES.
• Una regione sul cromosoma 10 con il gene WDFY4, noto per essere un fattore di rischio per diverse malattie autoimmuni, correla UC e LES.
• E, forse una delle più rilevanti, una regione sul cromosoma 9 che ospita il gene JAK2. Questo gene fa parte di una via di segnalazione cellulare (la via JAK-STAT) cruciale per la risposta immunitaria e infiammatoria. Varianti in JAK2 sono associate sia a IBD (CD e UC) che a LES, e questa regione mostra una correlazione positiva sia tra CD-LES che tra UC-LES. Questo è particolarmente intrigante perché esistono già farmaci (gli inibitori di JAK) usati per trattare alcune di queste condizioni.

Cellule Sotto i Riflettori: Chi Guida l’Attacco?

Ok, abbiamo visto che ci sono geni condivisi. Ma quali cellule del sistema immunitario sono maggiormente influenzate da queste varianti genetiche? Abbiamo usato un’altra tecnica (chiamata s-LDSC) per capirlo. Questa analisi ci dice se l’ereditabilità di una malattia (cioè quanto la genetica contribuisce al rischio) è “arricchita” in geni che sono particolarmente attivi in specifici tipi di cellule immunitarie.

I risultati sono stati illuminanti e hanno mostrato sia somiglianze che differenze:

• Per IBD, CD e UC, l’ereditabilità è significativamente arricchita nei linfociti T (in particolare T regolatori e T CD4+). Questo conferma il ruolo centrale di queste cellule nell’infiammazione intestinale.
• Per il LES (e anche per il CD), l’arricchimento più forte si vede nei linfociti B, le cellule famose per produrre autoanticorpi, un marchio di fabbrica del Lupus.
• Ci sono però anche punti di contatto: tutte le malattie mostrano un arricchimento nelle cellule dendritiche (che presentano gli antigeni al sistema immunitario) e nei leucociti mononucleati e monociti.
• Interessante notare che IBD e CD mostrano un arricchimento anche nei neutrofili, cellule dell’immunità innata, suggerendo un ruolo specifico di questa componente nell’IBD rispetto al LES.

Questi risultati suggeriscono che, sebbene ci sia una base genetica condivisa, il modo in cui questa si traduce a livello cellulare potrebbe differire, con i linfociti T più centrali nell’IBD e i linfociti B più centrali nel LES.

Varianti Rare: Piccoli Indizi, Grandi Effetti?

Infine, abbiamo dato un’occhiata anche alle varianti genetiche più rare, quelle presenti in una piccola frazione della popolazione ma che a volte possono avere un impatto maggiore sul rischio di malattia. Utilizzando i dati della UK BioBank analizzati tramite l’AstraZeneca PheWAS Portal (AZPP), abbiamo cercato geni che avessero varianti rare associate sia al LES che all’IBD (o CD/UC).

Abbiamo identificato alcuni geni “sovrapposti”, anche se i segnali erano nominalmente significativi (cioè, non fortissimi, ma meritevoli di attenzione). Tra questi, alcuni nomi noti come MMP21 (parte di una famiglia di enzimi coinvolti nel rimodellamento dei tessuti, già implicati in IBD e LES) e NAT10 (anch’esso precedentemente collegato a entrambe le condizioni). Altri geni come KAZALD1 e SPATA2 hanno mostrato segnali consistenti e andranno sicuramente studiati meglio in futuro.

Cosa Significa Tutto Questo? E Adesso?

Mettendo insieme tutti i pezzi – l’associazione epidemiologica, le correlazioni genetiche globali e locali, le differenze a livello cellulare e gli indizi dalle varianti rare – emerge un quadro complesso ma affascinante. IBD e LES condividono effettivamente delle caratteristiche genetiche.

Questa scoperta non è solo una curiosità accademica. Comprendere i meccanismi genetici e molecolari condivisi potrebbe:

• Aiutarci a capire meglio perché queste malattie a volte si presentano insieme.
• Svelare nuove vie biologiche coinvolte nella patogenesi di entrambe.
• Potenzialmente, identificare nuovi bersagli terapeutici che potrebbero funzionare per entrambe le condizioni, o aiutare a scegliere terapie più mirate per i pazienti che soffrono di entrambe. Pensiamo ad esempio alla via JAK-STAT: i nostri risultati sul gene JAK2 suggeriscono che i pazienti con comorbidità IBD-LES potrebbero beneficiare particolarmente dei farmaci che agiscono su questa via.

Certo, la ricerca ha i suoi limiti. Abbiamo usato dati esistenti, principalmente da popolazioni europee, e c’è sempre il rischio di bias o fattori confondenti. Inoltre, non abbiamo potuto distinguere il LES primario da quello indotto da farmaci (alcuni farmaci per l’IBD possono causare reazioni simili al lupus).

Ma questo studio apre la strada. È un invito a continuare a scavare nelle connessioni genetiche tra diverse malattie autoimmuni. Ogni nuova scoperta ci avvicina a comprendere meglio questi complessi disturbi e, speriamo, a trovare cure più efficaci per chi ne soffre. Il nostro DNA custodisce ancora molti segreti, ma stiamo imparando a decifrarli, un pezzetto alla volta!

Fonte: Springer