Lacosamide: Una Svolta Inattesa per Riparare i Danni Neuronali Legati ad AGTPBP1?

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di una scoperta che mi ha davvero elettrizzato, una di quelle che ti fa pensare: “Wow, la scienza è davvero incredibile!”. Immaginatevi per un attimo il nostro cervello come una metropoli super complessa, con miliardi di neuroni che comunicano tra loro come instancabili messaggeri. Affinché tutto funzioni a meraviglia, ci sono delle proteine speciali che fanno da “manutentori” e “regolatori”. Una di queste si chiama AGTPBP1.

AGTPBP1: Un Regista Cruciale per i Nostri Neuroni

Questa proteina, AGTPBP1, ha un ruolo fondamentale: si assicura che i “binari” interni dei neuroni, i microtubuli, siano stabili e funzionanti. Pensatela come il capocantiere che dirige i lavori per costruire e mantenere le autostrade cellulari. Quando AGTPBP1 non funziona come dovrebbe a causa di mutazioni genetiche, beh, sono dolori. Si possono manifestare problemi seri, come l’atrofia cerebellare (il cervelletto che si rimpicciolisce), atassia (difficoltà a coordinare i movimenti), spasticità e distonia. Insomma, un bel pasticcio che impatta pesantemente sulla qualità della vita, specialmente se si manifesta in età pediatrica, come nella rara malattia chiamata CONDCA (neurodegenerazione a esordio infantile con atrofia cerebellare).

Ma non è tutto. Sembra che AGTPBP1 abbia un’influenza anche sullo sviluppo dei neuriti – i prolungamenti dei neuroni che formano le connessioni – e sulla funzione dei neuroni dopaminergici, quelli che usano la dopamina, il famoso neurotrasmettitore del piacere e del movimento. Fino ad ora, però, non era chiarissimo come esattamente AGTPBP1 facesse tutto questo.

Cosa Succede Quando AGTPBP1 Va KO?

Per capirci di più, noi ricercatori abbiamo usato dei modelli in laboratorio: cellule in cui abbiamo “spento” (knockout, o KO) il gene AGTPBP1 e anche dei piccoli pesciolini, gli zebrafish, che sono sorprendentemente simili a noi per certi aspetti genetici e di sviluppo neurologico. E cosa abbiamo scoperto? Preparatevi, perché è qui che la storia si fa interessante.

Nelle cellule senza AGTPBP1 funzionante, abbiamo osservato una crescita eccessiva e disordinata dei neuriti. Immaginatevi strade che si allungano a dismisura senza una logica. Non solo: abbiamo notato un aumento significativo di un’altra proteina, la CRMP2 (Collapsin Response Mediator Protein 2). Tenete a mente questo nome, perché è un personaggio chiave.

Ma i problemi non finiscono qui. Le cellule KO mostravano anche una disfunzione mitocondriale – i mitocondri sono le centrali energetiche delle cellule, quindi se non funzionano bene, è un guaio – e, udite udite, uno stato iperdopaminergico. Cioè, troppa dopamina in circolo, il che può sembrare una buona cosa, ma in realtà un eccesso è dannoso quanto una carenza.

Negli zebrafish, la situazione non era più rosea: la mancanza di AGTPBP1 causava una riduzione del volume del cervello e problemi nel nuoto, indicando chiaramente che lo sviluppo neurologico e la funzione motoria erano compromessi.

CRMP2: L’Indiziato Speciale e l’Arrivo di un Eroe Inatteso

Ricordate la proteina CRMP2 che aumentava nelle cellule KO? Bene, la CRMP2 è coinvolta sia nella dinamica dello scheletro cellulare (i microtubuli di cui parlavamo prima) sia nell’attività mitocondriale. L’ipotesi che ci è balenata in mente è stata: e se fosse proprio l’eccesso di CRMP2 uno dei principali colpevoli dei danni osservati?

Ed è qui che entra in scena un farmaco che alcuni di voi potrebbero conoscere per un altro motivo: la Lacosamide. La Lacosamide è un farmaco antiepilettico, ma studi recenti hanno suggerito che possa anche modulare l’espressione e la fosforilazione (un tipo di “interruttore” chimico) della CRMP2. Poteva essere la nostra arma segreta?

Abbiamo deciso di provare. Abbiamo trattato le cellule KO e gli zebrafish “malati” con Lacosamide. I risultati? Sorprendenti!

In vitro (nelle cellule), la Lacosamide ha migliorato la morfologia cellulare, riportando un po’ d’ordine nella crescita dei neuriti, e ha ripristinato la funzione mitocondriale. Le centraline energetiche hanno ricominciato a lavorare meglio! Addirittura, la Lacosamide ha ridotto i livelli di CRMP2 e ne ha aumentato la fosforilazione, “spegnendola” un po’ e riportandola a livelli più gestibili.

In vivo (negli zebrafish), il trattamento con Lacosamide ha fatto recuperare parte del volume cerebrale perso e ha migliorato significativamente le loro capacità natatorie. I pesciolini nuotavano meglio, erano più coordinati!

Un Raggio di Speranza per le Malattie Neurodegenerative

Quindi, cosa ci dice tutto questo? Che la mancanza di AGTPBP1 scatena una serie di eventi a cascata: altera la differenziazione neuronale, provoca disfunzioni mitocondriali, aumenta lo stress ossidativo (i famosi radicali liberi) e crea uno stato di iperattività dopaminergica. E sembra che l’aumento spropositato di CRMP2 sia uno dei meccanismi chiave dietro la degenerazione cerebellare e gli altri problemi neurologici legati ad AGTPBP1.

La cosa davvero entusiasmante è che la Lacosamide, agendo proprio sulla CRMP2 e migliorando la funzione mitocondriale, si profila come una strategia terapeutica promettente per mitigare questi effetti neurodegenerativi. Pensateci: un farmaco già approvato per l’epilessia potrebbe avere una seconda vita nel trattamento di malattie neurodegenerative rare e complesse!

Certo, la strada è ancora lunga. Questi sono studi preclinici, e serviranno molte altre ricerche prima di poter pensare a un’applicazione diretta sull’uomo per queste specifiche patologie. Ma i risultati sono incredibilmente incoraggianti. Abbiamo visto che la Lacosamide non solo normalizza la crescita dei neuriti e i livelli di CRMP2, ma migliora anche la produzione di ATP (l’energia cellulare) e riduce i livelli di HVA (un metabolita della dopamina), normalizzando lo stato iperdopaminergico.

Nei modelli zebrafish, oltre al recupero del volume cerebrale e del movimento, abbiamo notato che la Lacosamide tende a normalizzare anche i livelli di HVA nel cervello dei pesciolini, sebbene in modo non statisticamente significativo in tutti i casi, suggerendo un effetto anche sulla biochimica cerebrale.

Prospettive Future

Questo studio apre una finestra importantissima. Per la prima volta, abbiamo dimostrato che la Lacosamide può contrastare gli effetti dannosi del deficit di AGTPBP1, sia a livello cellulare che in un organismo vivente. L’idea di poter “riprogrammare” o almeno mitigare le conseguenze di un difetto genetico agendo su un bersaglio come la CRMP2 è affascinante.

Non abbiamo osservato un aumento significativo della morte cellulare nei nostri modelli KO, il che potrebbe dipendere dal momento della valutazione o dalla specifica vulnerabilità dei neuroni dopaminergici rispetto, ad esempio, alle cellule di Purkinje del cervelletto che degenerano più tardi. Tuttavia, i segni di sofferenza cellulare come l’aumento dello stress ossidativo e la ridotta produzione di ATP c’erano tutti, e la Lacosamide ha aiutato a contrastarli.

La crescita eccessiva dei neuriti che abbiamo osservato, associata all’aumento di CRMP2, è un fenomeno che si riscontra anche in altri disturbi neurologici, come alcuni disturbi dello spettro autistico e la schizofrenia, il che rende questi risultati ancora più ampiamente interessanti.

Insomma, la ricerca non si ferma mai, e scoperte come questa ci danno la carica per continuare a esplorare, a capire e, speriamo, un giorno a curare malattie che oggi sembrano insormontabili. La Lacosamide potrebbe essere una nuova freccia al nostro arco, e questo, per chi fa il mio mestiere, è motivo di grande speranza!

Fonte: Springer