KMT9α: La Proteina Spia che Svela il Destino nel Colangiocarcinoma

Ciao a tutti, appassionati di scienza e scoperte mediche! Oggi voglio parlarvi di una ricerca che mi ha particolarmente colpito e che getta nuova luce su un nemico silenzioso e aggressivo: il colangiocarcinoma. Immaginate una proteina, una sorta di “spia” all’interno delle nostre cellule, che quando si attiva più del dovuto, può predire un futuro meno roseo per i pazienti. Sto parlando della KMT9α, e quello che i ricercatori hanno scoperto è davvero degno di nota.

Un Nemico Chiamato Colangiocarcinoma

Prima di addentrarci nei meandri della KMT9α, spendiamo due parole sul colangiocarcinoma (CCA). Si tratta di un tumore raro, ma la cui incidenza è purtroppo in aumento, che origina dalle cellule che rivestono i dotti biliari, sia quelli interni al fegato (iCCA) che quelli esterni (eCCA). La prognosi, anche dopo un intervento chirurgico con intento curativo, rimane spesso infausta. Ecco perché ogni nuova scoperta che ci aiuta a capirlo meglio o a identificare nuovi bersagli terapeutici è oro colato.

Negli ultimi anni, la ricerca sul cancro si è concentrata molto non solo sulle mutazioni genetiche, ma anche sulle modificazioni epigenetiche. Pensate all’epigenetica come a un software che dice al nostro hardware (il DNA) come e quando funzionare. Tra queste modificazioni, quelle a carico degli istoni – le proteine attorno alle quali si avvolge il DNA – giocano un ruolo cruciale. E qui entra in scena la nostra protagonista.

KMT9α: Una Metiltransferasi con un Ruolo Oscuro

La KMT9 (Lisina Metiltransferasi 9) è un enzima scoperto relativamente di recente, composto da due subunità, KMT9α e KMT9β. La sua funzione? Aggiungere un gruppo metile a uno specifico amminoacido (la lisina 12) dell’istone H4. Questa modifica, chiamata H4K12me1, può influenzare l’espressione dei geni. Studi precedenti avevano già acceso un faro sulla KMT9, rivelando il suo coinvolgimento nella proliferazione cellulare in tumori come quello della prostata, del polmone, del colon-retto e della vescica. In molti di questi casi, alti livelli di KMT9α erano associati a una prognosi peggiore. Ma cosa succedeva nel colangiocarcinoma? Fino a poco tempo fa, buio pesto.

Lo Studio di Francoforte: Cosa Hanno Scoperto?

Un team di ricercatori dell’Ospedale Universitario di Francoforte ha deciso di vederci chiaro. Hanno analizzato campioni di tessuto tumorale prelevati da 174 pazienti affetti da colangiocarcinoma, operati tra il 2005 e il 2021. L’obiettivo era semplice ma cruciale: verificare la presenza di KMT9α, vedere se ci fossero differenze tra i vari sottotipi istologici di CCA e, soprattutto, capire se ci fosse un impatto sulla sopravvivenza dei pazienti.

Ebbene, i risultati sono stati illuminanti, anche se non nel senso più felice del termine. Circa il 35,1% dei pazienti (61 su 174) mostrava una iperespressione di KMT9α. E qui arriva il dato che fa riflettere: i pazienti con KMT9α “accesa” avevano una sopravvivenza globale mediana (OS) di soli 34,75 mesi, contro i 54,21 mesi di quelli in cui la proteina non era iperespressa. Una differenza significativa, purtroppo in negativo.

Ma non è finita qui. L’analisi multivariata, che tiene conto di tanti fattori diversi, ha confermato che l’iperespressione di KMT9α è un fattore di rischio indipendente per una sopravvivenza più breve nel colangiocarcinoma. In pratica, anche al netto di altre variabili cliniche, avere tanta KMT9α non è un buon segno.

I ricercatori hanno anche notato che i pazienti con KMT9α iperespressa tendevano ad avere tumori più grandi, un grado patologico più elevato e livelli anomali di lattato deidrogenasi (LDH) nel siero, tutti indicatori di un decorso clinico potenzialmente peggiore. Curiosamente, invece, livelli anomali di bilirubina erano più frequenti nei pazienti KMT9α-negativi, forse a causa della maggiore proporzione di colangiocarcinomi periilari e distali (p/dCCA) in questo gruppo, dove la colestasi è più comune.

Differenze tra Sottotipi: Non Tutti i CCA Sono Uguali

Il colangiocarcinoma è un “universo” eterogeneo. Lo studio ha rivelato che l’iperespressione di KMT9α era significativamente più alta nel colangiocarcinoma intraepatico (iCCA) rispetto a quello periilare (pCCA) e distale (dCCA). E all’interno degli iCCA, il sottotipo a grandi dotti (LD-iCCA) mostrava una frequenza di positività a KMT9α maggiore rispetto al sottotipo a piccoli dotti (SD-iCCA).

Questo è particolarmente interessante perché i sottotipi LD-iCCA e SD-iCCA differiscono per molteplici aspetti, incluse le malattie sottostanti, la risposta alla chemioterapia e le alterazioni molecolari. Mentre mutazioni come quelle di IDH1 e fusioni di FGFR2 sono tipiche del tipo a piccoli dotti, questo studio è il primo a identificare un potenziale biomarcatore terapeuticamente rilevante che occorre più frequentemente nel tipo a grandi dotti. E l’impatto sulla sopravvivenza? Notevole! Nei pazienti con LD-iCCA e iperespressione di KMT9α, la sopravvivenza mediana crollava a 13,47 mesi, contro i 42,17 mesi dei pazienti LD-iCCA senza iperespressione. Al contrario, nel sottotipo SD-iCCA, la KMT9α non sembrava avere un impatto significativo sulla prognosi. Effetti negativi sulla sopravvivenza sono stati osservati anche nei pCCA e dCCA con KMT9α alta, nonostante la proporzione di pazienti positivi fosse più moderata in questi gruppi.

Un Bersaglio per il Futuro?

Questi risultati, seppur preliminari e basati su dati retrospettivi di un singolo centro (come giustamente sottolineano gli autori), sono importantissimi. Ci dicono che una fetta consistente di pazienti con colangiocarcinoma, specialmente quelli con il sottotipo LD-iCCA, presenta questa “spia” accesa che si correla a una prognosi peggiore. La buona notizia? Se KMT9α è così importante per la progressione del tumore, allora potrebbe diventare un bersaglio terapeutico.

Pensateci: se riuscissimo a “spegnere” o inibire l’attività di KMT9α, potremmo forse rallentare la crescita del tumore e migliorare la sopravvivenza. E non è fantascienza! Sono già in fase di sviluppo piccole molecole inibitrici di KMT9, come il KMI169, che hanno mostrato attività in cellule tumorali di prostata e vescica. Chissà che un giorno non possano essere testate anche nel colangiocarcinoma.

Certo, la strada è ancora lunga. Serviranno studi funzionali per capire esattamente come KMT9α influenzi il CCA e, ovviamente, studi clinici per testare l’efficacia e la sicurezza di eventuali inibitori. È anche interessante notare che, mentre in questo studio l’espressione nucleolare di KMT9α era rarissima (un solo caso), in altri tumori come quello della vescica muscolo-invasivo (MIBC) sembra giocare un ruolo prognostico negativo. Questo ci dice che il contesto cellulare e tumorale è fondamentale.

L’Epigenetica al Centro della Lotta al Cancro

Questa ricerca si inserisce in un filone più ampio che vede le modificazioni epigenetiche, come la metilazione degli istoni, come attori chiave nello sviluppo e nella progressione dei tumori, incluso il colangiocarcinoma. Altre metiltransferasi istoniche, come G9a ed EZH2, sono state trovate sovraespresse nel CCA e associate a una prognosi sfavorevole. Questo suggerisce che puntare sull’epigenetica potrebbe essere una strategia promettente.

In conclusione, lo studio sull’espressione di KMT9α nel colangiocarcinoma ci fornisce un nuovo, importante tassello. Non solo identifica un potenziale marcatore prognostico che potrebbe aiutarci a stratificare meglio i pazienti, ma apre anche la porta a future strategie terapeutiche mirate. È un esempio lampante di come la ricerca di base, quella che indaga i meccanismi più intimi delle nostre cellule, possa avere ricadute cliniche concrete, offrendo nuove speranze a chi lotta contro malattie complesse come il cancro. Non ci resta che attendere con ansia i prossimi sviluppi!

Fonte: Springer