Klebsiella: Il Batterio Camaleonte che Diventa Super Resistente Grazie a Geni Saltellanti!

Amici della scienza e curiosi di ogni sorta, preparatevi perché oggi vi porto nel mondo microscopico, ma con impatti giganteschi sulla nostra salute. Parleremo di un batterio che sta diventando un vero e proprio incubo per medici e ricercatori: la Klebsiella pneumoniae. Non è un nome nuovo, certo, ma quello che sta combinando ultimamente è da film dell’orrore scientifico! Immaginate un nemico che non solo è bravo a fare danni (ipervirulenza), ma impara anche a schivare tutti i nostri proiettili (antibiotici), diventando multi-resistente. Ebbene, sembra che abbiamo scoperto uno dei suoi trucchi più subdoli, un meccanismo che gli permette di accelerare questa sua trasformazione in “superbatterio”.

Il Nemico Pubblico Numero Uno: Klebsiella Pneumoniae e la Sua Doppia Minaccia

Allora, chiariamo subito le cose. La Klebsiella pneumoniae è un batterio che può causare infezioni belle toste, soprattutto nei polmoni, ma non disdegna vie urinarie, sangue e ferite. Il problema è che negli ultimi anni abbiamo visto due tendenze preoccupanti convergere. Da un lato, ceppi di Klebsiella ipervirulenti (hvKP), capaci di infettare anche persone sane e giovani, causando ascessi al fegato e altre complicazioni gravi. Dall’altro, ceppi multi-resistenti agli antibiotici (MDR), in particolare quelli resistenti ai carbapenemi (CRKP), che sono tra le nostre armi più potenti. Quando queste due caratteristiche – ipervirulenza e multi-resistenza – si fondono in un unico ceppo (CR-hvKP), capite bene che la situazione si fa critica. È come affrontare un nemico corazzato e armato fino ai denti!

Questa convergenza micidiale avviene principalmente attraverso il trasferimento orizzontale di geni, spesso veicolati da piccoli pezzi di DNA circolare chiamati plasmidi. Pensateli come delle chiavette USB che i batteri si scambiano, passandosi informazioni genetiche preziose, come i geni per la resistenza o per la virulenza.

Cosa C’entrano le Sequenze di Inserzione (IS)? I “Geni Saltellanti”

Ed è qui che entrano in gioco le protagoniste della nostra storia: le sequenze di inserzione (IS). Cosa sono? Immaginatele come dei piccoli “geni saltellanti”, dei trasposoni in miniatura. Contengono fondamentalmente il gene per un enzima, la trasposasi, che permette loro di “tagliarsi” da un punto del genoma e “incollarsi” da un’altra parte. Un vero e proprio copia-incolla genetico! Per anni le abbiamo considerate un po’ come elementi genetici “egoisti”, interessati solo alla propria proliferazione. Ma, come spesso accade nella scienza, la realtà è più complessa e affascinante.

Nel nostro studio, abbiamo scoperto che queste IS, in particolare IS5 e ISKox3, giocano un ruolo da protagonista nel rendere la Klebsiella pneumoniae così temibile. Abbiamo notato che un ceppo ipervirulento di K. pneumoniae (chiamato NK01067) aveva acquisito un plasmide (IncX3) che portava con sé il gene blaNDM-1, uno dei responsabili della resistenza ai carbapenemi. E indovinate un po’? Su questo plasmide c’erano anche le nostre IS5 e ISKox3!

L’Interruttore Capsulare: Acceso o Spento? Il Trucco del Camaleonte

La Klebsiella pneumoniae ha una specie di “scudo” esterno chiamato capsula, fatto di polisaccaridi. Questa capsula è fondamentale per la sua virulenza: la protegge dal nostro sistema immunitario e la aiuta a nascondere i suoi antigeni di superficie. Però, questa capsula può essere anche un ostacolo. Ad esempio, rende più difficile per il batterio ricevere plasmidi da altri batteri (la coniugazione, quel famoso scambio di “chiavette USB”).

Qui sta il colpo di genio (o di sfortuna, per noi!): le IS5 e ISKox3 possono “saltare” dal plasmide e inserirsi proprio nei geni responsabili della sintesi della capsula (come il gene wcaJ, wza o wzc). Quando questo accade, è come se un interruttore venisse spento: la produzione della capsula si blocca o si riduce drasticamente. Il batterio diventa “nudo”, senza il suo scudo protettivo.

In laboratorio (in vitro), questa perdita della capsula si è rivelata un vantaggio per il batterio in certi contesti. Abbiamo visto che i mutanti senza capsula mostravano una frequenza di coniugazione plasmidica incredibilmente più alta – fino a quasi 200 volte di più (un aumento di 7.61 log2)! Questo significa che potevano acquisire molto più facilmente sia plasmidi di resistenza che plasmidi di virulenza. Non solo, ma senza il fardello metabolico di produrre la capsula, questi batteri crescevano meglio e formavano biofilm più robusti in ambienti ricchi di nutrienti.

Abbiamo anche provato a introdurre il plasmide pNK01067-NDM-1 (quello con le IS e il gene di resistenza) in un altro ceppo di K. pneumoniae (NK01144) che normalmente perdeva la capsula molto raramente e non aveva IS5 o ISKox3. Risultato? Dopo l’introduzione del plasmide, la frequenza di perdita della capsula è aumentata significativamente, con le IS che andavano a ficcarsi nel gene wzy, un altro attore chiave nella produzione capsulare.

Ma la Capsula Serve! Il Ritorno del Camaleonte nell’Ospite

Ok, direte voi, ma se la capsula è così importante per la virulenza, come fa un batterio “nudo” a infettarci? Bella domanda! Ed è qui che la strategia della Klebsiella si fa ancora più sofisticata. Abbiamo testato questi mutanti senza capsula in modelli animali (topolini).

Inizialmente, come previsto, i mutanti senza capsula erano meno virulenti e avevano una capacità di colonizzazione intestinale ridotta. Ma attenzione! Durante una colonizzazione a lungo termine nell’intestino dei topi, è successa una cosa sorprendente. Le sequenze di inserzione IS5, che prima si erano infilate nel gene wcaJ spegnendolo, potevano anche “saltare via”, escindersi dal gene! Questo evento ripristinava la sequenza originale del gene wcaJ, come se nulla fosse accaduto. L’interruttore della capsula tornava su “ON”.

I batteri che riacquistavano la capsula (li abbiamo chiamati “revertanti”) mostravano un recupero della ipervirulenza e una migliore capacità di colonizzazione intestinale. In pratica, la Klebsiella usa le IS come un interruttore dinamico: “capsula OFF” quando le conviene per acquisire geni o adattarsi a certi ambienti (come un biofilm), “capsula ON” quando deve affrontare il sistema immunitario dell’ospite e scatenare l’infezione.

Un Gioco di Squadra Pericoloso: Resistenza e Virulenza Accelerate

Questa capacità di “accendere e spegnere” la capsula, mediata dalle IS, è una strategia evolutiva potentissima, una sorta di “bet-hedging” (copertura delle scommesse). Permette alla Klebsiella pneumoniae di bilanciare le esigenze contrastanti di mantenimento della virulenza, acquisizione di resistenze e fitness ambientale in diverse nicchie ecologiche.

Le IS, quindi, non sono solo dei passeggeri passivi sui plasmidi di resistenza. Anzi! Sembra che IS5 e ISKox3, probabilmente originate da batteri come Escherichia coli ed Enterobacter hormaechei e arrivate in Klebsiella tramite plasmidi, siano diventate strumenti attivi che accelerano la convergenza genomica tra multi-resistenza e ipervirulenza. Facilitando lo scambio di plasmidi (sia di resistenza che di virulenza) quando la capsula è “spenta”, e permettendo poi il ripristino della virulenza quando la capsula è “accesa”, queste piccole sequenze di DNA giocano un ruolo cruciale nell’evoluzione di questi patogeni formidabili.

Pensateci: un plasmide che porta geni di resistenza ai carbapenemi, come il blaNDM-1, può anche trasportare queste IS. Una volta nel nuovo ospite batterico, le IS possono inattivare la capsula, rendendo quel batterio più propenso a ricevere altri plasmidi, magari uno che porta geni per l’ipervirulenza. E se il batterio “donatore” è anch’esso senza capsula, lo scambio è ancora più facile. Abbiamo visto che il plasmide di resistenza pNK01067-NDM-1 può persino facilitare il trasferimento del plasmide di virulenza pRJF293H tra ceppi di Klebsiella, ma solo se entrambi, donatore e ricevente, sono in fase “capsula-OFF”.

Cosa Significa Tutto Questo Per Noi? Una Sfida Sempre Più Complessa

Questi risultati ci dipingono un quadro preoccupante. Le sequenze di inserzione agiscono come dei veri e propri acceleratori evolutivi, permettendo alla Klebsiella pneumoniae di diventare rapidamente sia ipervirulenta che multi-resistente. Questa flessibilità, questa capacità di alternare tra uno stato incapsulato e virulento (per eludere il sistema immunitario) e uno stato non incapsulato (per migliorare il trasferimento genico orizzontale e la formazione di biofilm), è una spiegazione plausibile per la rapida emergenza e diffusione dei ceppi CR-hvKP, che rappresentano una minaccia urgente per la salute pubblica globale.

Capire questi meccanismi molecolari è fondamentale. Non stiamo solo combattendo un batterio, ma un avversario che si adatta e si evolve a una velocità impressionante, usando ogni strumento a sua disposizione, inclusi questi “geni saltellanti”. La ricerca deve continuare, perché solo conoscendo a fondo il nemico possiamo sperare di sviluppare nuove strategie per contrastarlo. E credetemi, la battaglia è appena iniziata!

Fonte: Springer