JOB: Il Tuo Passaporto per l’Omica Giapponese – Visualizza, Integra, Scopri!

Amici scienziati e curiosi del genoma, preparatevi a fare un salto nel futuro dell’analisi dei dati omici! Oggi voglio parlarvi di uno strumento che mi ha letteralmente entusiasmato: il Japan Omics Browser (JOB). Immaginate di poter navigare con facilità attraverso montagne di dati genomici, trascrittomici e proteomici, il tutto con un focus specifico sulla popolazione giapponese. Sembra un sogno? Ebbene, è realtà!

Un Universo di Dati Omici a Portata di Click

Negli ultimi anni, siamo stati sommersi da una valanga di dati omici. Pensate al Progetto 1000 Genomi, alla UK Biobank, a NCBI GEO… risorse preziose, certo, ma spesso frammentate e, diciamocelo, non sempre facilissime da interrogare, specialmente se non si è dei maghi della bioinformatica. L’obiettivo di JOB è proprio quello di colmare questo vuoto, offrendo una piattaforma user-friendly che integra diversi livelli di informazione omica, con un occhio di riguardo per le specificità genetiche delle popolazioni dell’Asia Orientale, spesso sottorappresentate nei database esistenti.

Ma cosa rende JOB così speciale? Innanzitutto, ci permette di visualizzare gli effetti regolatori di singole varianti genetiche a livello di mRNA (grazie ai dati eQTL, ovvero loci che influenzano l’espressione genica) e di proteine (con i dati pQTL, loci che influenzano i livelli proteici). Questi dati provengono da uno studio su 1.405 individui giapponesi, il che è fondamentale per capire le peculiarità di questa popolazione. Non solo: JOB integra anche i risultati di fine-mapping statistico di 94 tratti complessi dalla UK Biobank, permettendoci di collegare le varianti genetiche a fenotipi specifici.

Perché JOB è Diverso (e Perché ne Avevamo Bisogno)

Vi sarete chiesti: “Ma non esistono già altri browser genomici?” Certo, strumenti come UCSC Genome Browser o gnomAD sono pilastri della nostra ricerca. Tuttavia, JOB si distingue per alcuni aspetti cruciali. Molti database esistenti si concentrano prevalentemente su popolazioni europee. Questo significa che varianti genetiche comuni o rilevanti nelle popolazioni dell’Asia Orientale potrebbero essere trascurate o mal interpretate. JOB affronta direttamente questo problema, fornendo dati specifici e dettagliati.

Inoltre, mentre altre piattaforme possono essere dispersive, JOB mira a un’integrazione profonda. Non si limita a mostrare un tipo di dato, ma li combina in un’unica visualizzazione chiara e intuitiva. Pensate alla potenza di vedere, per una data variante, il suo effetto sull’mRNA, sulla proteina corrispondente, la sua associazione con un tratto complesso e persino una predizione del suo effetto regolatorio basata su machine learning!

Navigare in JOB: Un’Esperienza Intuitiva

La bellezza di JOB sta anche nella sua semplicità d’uso. Sviluppato su Google Cloud Platform, è accessibile da qualsiasi dispositivo, che sia il computer del laboratorio o lo smartphone mentre siete in viaggio. La pagina di ricerca è il vostro punto di partenza: potete inserire un ID di variante (nel formato chr:pos:ref:alt in hg38), un rs ID (da dbSNP), un ID gene Ensembl o il nome canonico del gene (da HUGO).

Se cercate una variante, JOB vi mostrerà una pagina con una tabella di geni localizzati entro 1 Mb dalla variante. Per ogni gene, avrete una miniera di informazioni:

• Dimensioni dell’effetto (beta), errore standard, frequenza dell’allele minore (MAF), p-value e probabilità di inclusione posteriore (PIP) dal fine-mapping statistico degli eQTL (usando SuSiE e FINEMAP).
• Le stesse informazioni per i pQTL.
• PIP dal fine-mapping statistico dei fenotipi della UK Biobank.
• Un punteggio basato su machine learning (EMS – Expression Modifier Score) che predice l’effetto regolatorio della variante sull’espressione genica in 49 tessuti diversi (dal progetto GTEx).
• L’effetto allelico misurato tramite Massively Parallel Reporter Assay (MPRA) per oltre 10.000 varianti, convalidato sperimentalmente in due tipi cellulari (HepG2 e K562).

Potete ordinare la tabella, passare il mouse sulle colonne per descrizioni dettagliate e persino accedere a piattaforme esterne come UCSC e GTEx.

Se invece cercate un gene, la pagina vi mostrerà le varianti entro 1 Mb dal sito di inizio della trascrizione (TSS). Qui potrete valutare qualitativamente le varianti funzionali nella regione cis-regolatoria. I grafici sono interattivi: potete zoomare, passare il mouse sulle varianti per dettagli e personalizzare la visualizzazione (ad esempio, mostrando il PIP invece del p-value, utilissimo per identificare la variante causale).

I Tesori Nascosti in JOB: Dati e Funzionalità Chiave

Parliamo un po’ più nel dettaglio di alcuni di questi “tesori”. L’Expression Modifier Score (EMS) è particolarmente affascinante. È un punteggio addestrato tramite machine learning per predire l’impatto di una variante sull’espressione genica in diversi tessuti. Immaginate di avere una variante e voler sapere se potrebbe influenzare l’espressione di un gene nel fegato o nel cervello: EMS vi dà una stima quantitativa.

Poi c’è la validazione sperimentale tramite MPRA. Per oltre 10.000 varianti, i ricercatori hanno testato direttamente in laboratorio (nelle linee cellulari HepG2 e K562) se queste alterano l’attività regolatoria. Avere questa conferma sperimentale integrata nel browser è un enorme valore aggiunto! E non dimentichiamo i dati eQTL e pQTL specifici per la popolazione giapponese, derivati dallo studio Japan COVID-19 Task Force (JCTF), che ci offrono uno spaccato unico sulla biologia di questa popolazione.

Esempi Pratici: JOB in Azione

Ma vediamo qualche esempio concreto di come JOB può illuminare la nostra ricerca.
Prendiamo la variante rs74953707 (chr1:155,250,599:G:A). JOB ci mostra che questa variante ha un forte segnale EMS, una chiara evidenza dal fine-mapping eQTL nello studio JCTF e una validazione dall’MPRA che indicano un effetto regolatorio sul gene FAM189B (PIP = 1.0). Sembra che questa variante aumenti l’espressione di FAM189B nel sangue intero. La cosa interessante? Questa variante è rara nelle popolazioni europee (MAF ~0.003 in gnomAD), quindi difficilmente sarebbe emersa con la stessa chiarezza in database più generalisti. Questo sottolinea il valore di JOB non solo come browser integrativo, ma anche come database di fine-mapping statistico e funzionale per studi sull’Asia Orientale.

Un altro caso: rs35083095 (chr3:4,362,134:T:C). Questa variante mostra un alto segnale pQTL e sembra regolare i geni SETMAR (PIP = 0.78) e SUMF1 (PIP = 0.73) attraverso cambiamenti nei livelli di espressione proteica nel plasma. Sebbene l’effetto regolatorio sull’mRNA di questi geni fosse già stato suggerito, JOB ci permette di vedere come questo effetto si “traduca” a livello proteico, con dimensioni dell’effetto consistenti. È una caratterizzazione molto più profonda!

Infine, pensiamo a come interpretare un locus associato a un tratto complesso. La variante rs10411704, a monte del gene CD22, mostra un’associazione causale putativa con i livelli di espressione di CD22 (EMS arricchito >50 volte e pQTL PIP = 0.37). Questo effetto regolatorio co-localizza con tratti ematopoietici nel dataset UK Biobank (PIP = 0.28). CD22 è un antigene specifico dei linfociti B, cruciale per il loro sviluppo e attivazione. L’analisi suggerisce che la variante potrebbe alterare un sito di legame per SETDB1, una metiltransferasi coinvolta nella regolazione dell’espressione genica nelle cellule immunitarie. JOB ci permette di mettere insieme tutti questi pezzi del puzzle, formulando ipotesi meccanicistiche concrete.

Dietro le Quinte e Sguardo al Futuro

È importante ricordare che, sebbene JOB sia uno strumento potentissimo per l’interpretazione delle varianti, un’attenta valutazione, come l’analisi statistica di co-localizzazione e la validazione sperimentale esterna, rimane essenziale. L’informazione MPRA, seppur preziosa, copre una frazione delle varianti genomiche umane.

Ma il team dietro JOB non si ferma qui! Sono previsti aggiornamenti futuri, inclusa una maggiore copertura dei dati MPRA, l’integrazione di dati sui microRNA expression QTL e dati di RNA-seq a singola cellula. Immaginate di poter analizzare statistiche eQTL specifiche per tipo cellulare sanguigno, derivate da oltre 1.500.000 cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) di oltre 200 individui giapponesi! Questo è previsto entro il 2025 e promette di affinare ulteriormente la nostra capacità di interpretare le varianti associate a tratti complessi.

Un Invito alla Scoperta

In conclusione, il Japan Omics Browser (JOB) si presenta come una piattaforma completa e intuitiva per visualizzare gli effetti regolatori delle varianti sui geni vicini, integrando diversi strati di dati omici. Ci offre la possibilità di esplorare i meccanismi delle malattie con un focus particolare, ma non esclusivo, sulla popolazione giapponese. La sua accessibilità pubblica e la continua aggiunta di nuovi dati lo rendono uno strumento di immenso valore per tutta la comunità scientifica.

Vi invito caldamente a esplorarlo voi stessi: andate su https://japan-omics.jp/ e iniziate il vostro viaggio nel mondo dell’omica integrata. Chissà quali scoperte vi aspettano!

Fonte: Springer