L’Invecchiamento Risveglia il Corpo di Barr: Nuove Scoperte sul Cromosoma X

Ciao a tutti, appassionati di scienza e misteri del corpo umano! Oggi voglio parlarvi di qualcosa di veramente affascinante che sta emergendo dalla ricerca genetica, qualcosa che tocca le fondamenta delle differenze tra i sessi e di come queste cambiano con l’età. Avete mai sentito parlare del Corpo di Barr? È una storia incredibile che riguarda il cromosoma X femminile.

Il Mistero del Doppio Cromosoma X

Vedete, nelle cellule dei mammiferi placentati come noi (e come i topi, protagonisti della ricerca di cui vi parlerò), le femmine hanno due cromosomi X (XX), mentre i maschi ne hanno uno X e uno Y (XY). Avere una doppia dose dei geni presenti sul cromosoma X darebbe alle femmine uno squilibrio rispetto ai maschi. La natura, nella sua incredibile ingegnosità, ha trovato una soluzione: l’inattivazione del cromosoma X (XCI).

All’inizio dello sviluppo embrionale femminile, uno dei due cromosomi X viene scelto casualmente in ogni cellula e viene “silenziato”, compattato in una struttura densa chiamata, appunto, Corpo di Barr. Questo processo è orchestrato da un attore chiave, un lungo RNA non codificante chiamato XIST, che avvolge il cromosoma destinato all’inattivazione come una coperta molecolare, richiamando poi altre proteine che lo mantengono “spento”.

Questo silenzio epigenetico (cioè che non modifica la sequenza del DNA ma la sua accessibilità) è fondamentale e si pensava fosse incredibilmente stabile, trasmesso fedelmente da una cellula alle sue discendenti per tutta la vita. Ma è davvero così? L’invecchiamento, con tutti i cambiamenti che porta a livello cellulare ed epigenetico, potrebbe forse incrinare questa stabilità?

Geni “Fuggitivi”: Gli Escapee

In realtà, sapevamo già che il silenzio del Corpo di Barr non è assoluto. Alcuni geni, chiamati geni “escapee” (fuggitivi), riescono a sfuggire all’inattivazione e vengono espressi anche dal cromosoma X inattivo (Xi). Questo significa che le femmine esprimono questi geni in dose doppia rispetto ai maschi. Questi escapee sono candidati interessanti per spiegare alcune delle differenze fisiologiche e di suscettibilità alle malattie osservate tra i sessi.

Finora, però, la mappa di questi geni fuggitivi era incompleta, soprattutto per quanto riguarda i diversi tessuti e, crucialmente, le diverse fasi della vita. Già decenni fa, uno studio pionieristico su topi aveva mostrato la riattivazione di un singolo gene (Otc) nel fegato di femmine anziane, ma era un caso isolato. Nessuno aveva mai indagato sistematicamente se il Corpo di Barr perdesse colpi con l’avanzare dell’età.

La Ricerca: Un Viaggio nel Tempo nel Genoma del Topo

Ed è qui che entra in gioco la ricerca pubblicata su Nature Aging che mi ha tanto colpito. Un team di scienziati ha utilizzato un modello murino molto intelligente. Hanno incrociato femmine di topo C57BL/6J con una modifica nel gene Xist su un cromosoma X (che quindi non poteva essere inattivato) con maschi di un ceppo diverso (CAST/EiJ), geneticamente molto distante. La prole femminile F1 risultante aveva un’inattivazione “sbilanciata” (skewed XCI): l’unico cromosoma X che poteva essere inattivato era sempre quello paterno (CAST), mentre quello materno (BL6) era sempre attivo.

Questo modello è potentissimo perché permette, analizzando l’espressione genica specifica per allele (cioè distinguendo se un RNA proviene dal cromosoma materno attivo o da quello paterno teoricamente inattivo), di identificare con precisione i geni escapee in diversi organi e, soprattutto, in diverse fasi della vita: dallo stadio embrionale (E14.5) a topi giovani (4 settimane), adulti (9 settimane) e anziani (1.5 anni). Hanno analizzato cervello, cuore, polmoni, fegato, reni, milza e muscolo.

Risultati Sorprendenti: L’Età Riattiva il Cromosoma X!

E i risultati? Beh, preparatevi. Mentre negli stadi embrionale, giovane e adulto la percentuale di geni escapee si manteneva relativamente bassa e costante (tra il 2.5% e il 3.5% dei geni informativi sul cromosoma X), negli animali anziani si è osservato un aumento sostanziale! La media è schizzata al 6.6%, quasi il doppio rispetto agli adulti.

Questo aumento è stato riscontrato in tutti gli organi esaminati, anche se con intensità diverse. Il rene, ad esempio, ha mostrato l’incremento più marcato, triplicando il numero di escapee (da 8 negli adulti a 24 negli anziani). Persino nel fegato, dove l’aumento è stato minore, è stato confermato il “risveglio” del gene Otc, proprio quello identificato decenni fa!

La cosa ancora più interessante è che molti di questi geni “risvegliati” con l’età (ben 31 nuovi escapee specifici dell’età avanzata) erano normalmente espressi solo dal cromosoma X attivo nelle fasi precedenti della vita. È come se l’invecchiamento allentasse le catene epigenetiche che li tenevano silenti sul Corpo di Barr.

Non Solo un Organo, Ma Cellule Specifiche

Ma questo fenomeno è dovuto a un cambiamento generale in tutte le cellule o magari a uno spostamento nella composizione dei tipi cellulari dell’organo (ad esempio, più fibroblasti nel cuore anziano)? Per capirlo, i ricercatori hanno fatto un passo ulteriore, analizzando il cuore (un organo con molti escapee legati all’età) a livello di singola cellula (anzi, singolo nucleo) con tecniche di snRNA-seq.

Hanno confermato che, sebbene la proporzione di alcuni tipi cellulari cambi con l’età (come l’aumento dei fibroblasti), l’aumento dell’escape avviene all’interno di specifici tipi cellulari. Ad esempio, il gene Med14 mostrava un aumento dell’escape in tutte le popolazioni cellulari esaminate nel cuore anziano, mentre Sh3kbp1 si “risvegliava” specificamente nei cardiomiociti anziani. Questo suggerisce fortemente che siano proprio i cambiamenti epigenetici legati all’età all’interno delle singole cellule a guidare questo fenomeno.

Dove Avviene il Risveglio? Alle Estremità del Cromosoma

Un altro dato affascinante riguarda la localizzazione di questi geni che sfuggono all’inattivazione con l’età. Si è scoperto che non sono distribuiti a caso lungo il cromosoma X, ma tendono a concentrarsi in modo significativo verso le regioni distali, cioè le estremità del cromosoma. Ben l’84% degli escapee specifici dell’età si trovava nei primi 20 Megabasi (Mb) o negli ultimi 40 Mb del cromosoma X murino.

Questo ha fatto sorgere una domanda cruciale: forse la struttura compatta del Corpo di Barr si “allenta” proprio in queste regioni periferiche durante l’invecchiamento?

La Cromatina si Apre: Prove Molecolari

Per verificare questa ipotesi, il team ha usato una tecnica chiamata ATAC-seq, che permette di mappare le regioni “aperte” e accessibili della cromatina (il complesso di DNA e proteine che forma i cromosomi). Hanno confrontato l’accessibilità della cromatina nel fegato (pochi escapee legati all’età) e nel rene (molti escapee) di topi adulti e anziani, distinguendo sempre tra cromosoma X attivo (Xa) e inattivo (Xi).

I risultati sono stati illuminanti:

• Nel rene anziano, ma non nel fegato, si è osservato un aumento significativo delle regioni accessibili proprio sul cromosoma X inattivo (Xi).
• Questo aumento di accessibilità era concentrato proprio nelle regioni distali del Xi, le stesse dove si accumulavano gli escapee legati all’età.
• Molte di queste nuove regioni accessibili si trovavano in corrispondenza o vicino a elementi regolatori del DNA, come promotori ed enhancer, dei geni escapee.

In pratica, sembra proprio che con l’invecchiamento, almeno in alcuni tessuti, le estremità del Corpo di Barr diventino meno compatte, rendendo accessibili gli interruttori molecolari (elementi regolatori) che possono così riattivare l’espressione dei geni vicini. Hanno mostrato esempi specifici, come il gene Cldn2, dove l’apertura di enhancer vicini sul Xi coincideva con la sua riattivazione nell’età avanzata.

Implicazioni: Malattie, Differenze di Sesso e Invecchiamento

Ma perché tutto questo è così importante? Le implicazioni sono molteplici e potenzialmente enormi.

1. Differenze di Sesso nelle Malattie Legate all’Età: Molti geni sul cromosoma X sono collegati a malattie umane. I ricercatori hanno scoperto che i geni escapee (sia quelli costitutivi che quelli che si riattivano con l’età) sono significativamente arricchiti per geni associati a patologie. L’aumento della loro espressione nelle femmine anziane potrebbe contribuire a spiegare perché alcune malattie legate all’invecchiamento hanno incidenza o gravità diversa tra uomini e donne, andando oltre le sole differenze ormonali.
2. Esempi Concreti: Hanno citato geni come Tlr8, coinvolto nell’immunità, il cui aumento di escape con l’età potrebbe legarsi a malattie autoimmuni più frequenti nelle donne anziane (come il lupus a esordio tardivo). Altri esempi includono Plp1 (legato alla cognizione) e Ace2 (recettore per SARS-CoV-2 e protettivo nella fibrosi polmonare, malattia più comune negli uomini anziani). L’escape di Ace2 nel polmone anziano femminile potrebbe offrire una protezione aggiuntiva.
3. Comprensione dell’Invecchiamento: Questo studio aggiunge un nuovo tassello alla comprensione dei meccanismi molecolari dell’invecchiamento, mostrando come l’epigenoma (l’insieme delle modifiche epigenetiche) diventi meno stabile con l’età, portando alla perdita di controllo su processi fondamentali come l’XCI.
4. Conservazione tra Specie: Sebbene questo studio sia stato condotto sui topi, molti geni escapee murini lo sono anche nell’uomo, suggerendo che il fenomeno sia almeno parzialmente conservato e potenzialmente rilevante anche per la nostra specie. Serviranno ovviamente studi specifici sull’uomo, per quanto complessi da realizzare.

In conclusione, questa ricerca ci svela che il Corpo di Barr, simbolo del silenziamento genico, non è immutabile nel tempo. L’invecchiamento sembra promuovere un suo parziale “risveglio”, soprattutto alle estremità, con conseguenze potenzialmente significative per la salute e le differenze tra i sessi nella tarda età. È un campo di studio in pieno fermento che promette di svelarci ancora molti segreti su come invecchiamo e perché uomini e donne lo fanno in modo diverso. Continuerò a seguire questi sviluppi con grande interesse!

Fonte: Springer