Il Segreto dell’Intestino Fetale: Metaboliti Materni Preparano alla Vita!

Amici appassionati di scienza, preparatevi perché oggi vi porto in un viaggio incredibile, un viaggio che ci condurrà nel luogo più intimo e protetto che esista: l’utero materno. Per anni, abbiamo pensato all’ambiente fetale come a una sorta di “zona sterile”, un bozzolo immacolato dove il futuro bebè cresce al riparo da microbi e influenze esterne. Ebbene, come spesso accade nella scienza, le cose sono un po’ più complesse e, oserei dire, affascinanti di così!

Sapete, capire quando iniziano le interazioni tra l’ospite (il feto, in questo caso) e il mondo dei microbi, o meglio, dei loro prodotti, è fondamentale. Non solo per comprendere lo sviluppo normale, ma anche per scovare nuove strategie di prevenzione per diverse malattie. E qui entrano in gioco i metaboliti di origine batterica: piccole molecole che, pensate un po’, sembrano avere un ruolo chiave nel plasmare il sistema immunitario intestinale del nascituro.

Un dogma che inizia a scricchiolare

Recenti studi hanno iniziato a mettere in discussione l’idea dell’utero “sterile”. Pensate che già nel secondo trimestre di gravidanza, cellule immunitarie chiamate linfociti T di memoria sono state trovate nel tessuto intestinale umano fetale. Questo è un indizio pazzesco! Suggerisce che, in qualche modo, il sistema immunitario del feto stia già “imparando” a riconoscere qualcosa. Forse componenti microbiche, come peptidi, o appunto, metaboliti che possono influenzare lo sviluppo e la funzione del sistema immunitario, sono presenti già in utero.

Nel nostro precedente lavoro, avevamo già fatto una scoperta entusiasmante: l’intestino fetale ha un profilo metabolomico unico, ricco di diversi metaboliti di origine batterica e di ligandi del recettore degli idrocarburi arilici (AHR), molecole implicate nella regolazione immunitaria delle mucose. Una vera e propria sorpresa!

La nostra indagine: sulle tracce dei messaggeri invisibili

Partendo da queste premesse, ci siamo posti una domanda cruciale: da dove arrivano questi metaboliti che troviamo nell’intestino del feto? La nostra ipotesi era che fossero principalmente di origine materna, trasmessi verticalmente dalla mamma al bambino, e che giocassero un ruolo nel preparare il sistema immunitario intestinale alla vita fuori dall’utero.

Per scoprirlo, abbiamo messo insieme un gruppo di campioni umani davvero preziosi, ottenuti da gravidanze interrotte elettivamente (tra la 14ª e la 23ª settimana di gestazione), ovviamente con tutte le approvazioni etiche e i consensi informati del caso. Abbiamo analizzato l’intestino fetale, il meconio fetale (il primo contenuto intestinale), i villi placentari fetali e la decidua materna (la parte dell’utero che interagisce con la placenta).

Abbiamo utilizzato una tecnica chiamata analisi metabolomica non mirata, che ci permette di identificare un’ampia gamma di molecole, sia umane che di origine batterica. Immaginate di setacciare un campione alla ricerca di migliaia di “impronte digitali” molecolari!

Cosa abbiamo scoperto? Un mondo di molecole materne!

Ebbene sì, i risultati sono stati illuminanti! Abbiamo trovato che numerosi metaboliti associati al microbioma, presenti nell’intestino fetale, si trovavano anche nel tessuto placentare. Ma la cosa più interessante è stata la loro abbondanza relativa nei diversi tessuti.

Quando abbiamo confrontato i campioni del tratto gastrointestinale fetale con quelli della decidua materna, abbiamo osservato una correlazione positiva decisamente più alta nell’abbondanza di questi metaboliti microbici rispetto alla correlazione tra i campioni gastrointestinali fetali e quelli di meconio. Questo, amici miei, è un indizio fortissimo che suggerisce come questi metaboliti siano trasmessi dalla madre al feto!

Per essere ancora più sicuri, abbiamo analizzato anche gli xenobiotici, sostanze che il corpo umano non può produrre e che quindi devono per forza arrivare dall’esterno (in questo caso, dalla madre). Anche per questi, la correlazione era più alta tra intestino fetale e decidua. Al contrario, per i metaboliti prodotti direttamente dal feto, la correlazione era, come ci aspettavamo, più bassa tra intestino fetale e decidua e più alta con il meconio.

Tra i “protagonisti” di questa storia troviamo gli acidi grassi a catena corta (SCFA) e gli acidi biliari secondari. Queste molecole non sono solo presenti, ma sembrano essere biologicamente attive e funzionali nel regolare il sistema immunitario fetale e nel preparare il tratto gastrointestinale agli incontri microbici che avverranno dopo la nascita. Come facciamo a dirlo? Perché abbiamo trovato, analizzando dati di trascrittomica a singola cellula, l’espressione dei geni per i loro recettori e le proteine di trasporto nel tessuto intestinale del secondo trimestre!

Ad esempio, l’acido butirrico, un SCFA importantissimo come fonte di energia per le cellule intestinali, era ridotto nei tessuti gastrointestinali fetali rispetto ad altri campioni, probabilmente perché veniva attivamente utilizzato. L’acido propionico, un altro SCFA, era invece arricchito proprio nei campioni gastrointestinali fetali. Anche gli acidi biliari secondari, come l’acido litocolico, mostravano profili specifici, con alcuni arricchiti nella decidua (suggerendo una produzione da parte del microbioma materno) e altri, sorprendentemente, abbondanti nel meconio.

Abbiamo anche esplorato gli acidi lattici aromatici, derivati dal metabolismo di amminoacidi come triptofano, fenilalanina e tirosina da parte di specie batteriche come i Bifidobacterium (spesso promossi dall’allattamento al seno). Ebbene, anche questi erano presenti nel tessuto fetale, con il 5-MIAA (5-metossiindoloacetato) che mostrava i livelli più bassi nel meconio, suggerendo un suo possibile assorbimento o utilizzo da parte del feto.

Ma a cosa servono questi metaboliti?

La presenza di questi composti e dei loro recettori nell’intestino fetale apre scenari affascinanti. Gli SCFA, per esempio, sono noti per il loro ruolo nell’omeostasi delle cellule T e per le loro proprietà anti-infiammatorie. Abbiamo visto che i geni per i loro recettori (FFAR2 e FFAR3) sono espressi nell’intestino fetale, in particolare FFAR2 su cellule enteroendocrine, cellule caliciformi, macrofagi e cellule NK, mentre FFAR3 prevalentemente sui macrofagi.

Anche gli acidi biliari secondari giocano ruoli benefici nell’omeostasi intestinale, inclusa la regolazione dell’infiammazione. I geni associati al loro trasporto e alla loro segnalazione erano espressi in utero, specialmente in sottotipi di cellule epiteliali e immunitarie, con un’espressione che tendeva ad aumentare dal primo trimestre fino all’età adulta.

È intrigante ipotizzare che il microbioma materno, attraverso questi metaboliti, contribuisca a creare un ambiente intestinale anti-infiammatorio nel neonato, necessario per indurre tolleranza immunologica nel momento in cui, subito dopo la nascita, avverrà la rapida acquisizione del proprio microbioma.

Un dialogo precoce con implicazioni enormi

Quindi, cosa ci dice tutto questo? Che la “finestra critica” per modellare l’omeostasi intestinale e, di conseguenza, la salute generale, potrebbe iniziare addirittura prima del parto! Il dialogo tra ospite e metaboliti microbici non aspetta la nascita, ma è già in corso durante la vita fetale.

Le nostre analisi dei pathway (le “vie metaboliche”) hanno ulteriormente confermato questa attività precoce. Nell’intestino fetale erano già arricchiti pathway relativi al trasporto degli acidi biliari, al catabolismo del triptofano (precursore della serotonina, fondamentale per la motilità e sensibilità intestinale), e persino alla secrezione di insulina – una scoperta che il nostro gruppo aveva già fatto in precedenza, dimostrando che le cellule enteroendocrine fetali producono insulina!

Pensate, anche processi di detossificazione, come la coniugazione di fase II, sembrano essere attivi negli enterociti fetali. E rispetto al meconio, molti pathway metabolici erano sovraregolati nel tratto gastrointestinale fetale, suggerendo un ruolo attivo degli enterociti fetali nell’assorbimento del liquido amniotico.

Queste scoperte non sono solo affascinanti dal punto di vista biologico, ma aprono anche la porta a nuove riflessioni. Se l’ambiente materno e i suoi microbi influenzano così precocemente lo sviluppo del bambino, quanto è importante la salute e la dieta della madre durante la gravidanza? Potremmo, in futuro, pensare a interventi mirati per modulare questi segnali precoci e promuovere una salute migliore a lungo termine?

Certo, la strada è ancora lunga

Come ogni studio scientifico che si rispetti, anche il nostro ha delle limitazioni. La dimensione del campione, seppur prezioso, è relativamente piccola e non avevamo a disposizione altri tessuti materni come sangue o feci per correlazioni dirette. Inoltre, non è stato possibile validare con standard tutti i metaboliti discussi, specialmente quelli identificati con un livello di confidenza inferiore (Level 3).

In futuro, sarebbe estremamente informativo poter raccogliere campioni fecali e sanguigni materni corrispondenti ai campioni placentari e fetali, per tracciare in modo ancora più preciso il percorso di questi metaboliti. E, naturalmente, continuare il lavoro di validazione.

Ma il primo passo, quello di dimostrare che l’intestino umano in utero contiene metaboliti batterici di derivazione materna e che questi sono probabilmente biologicamente attivi, è stato fatto. Ed è un passo che ci avvicina a comprendere meglio i complessi meccanismi che regolano il nostro sviluppo fin dai primissimi istanti.

Insomma, la prossima volta che penserete a una gravidanza, ricordatevi che non c’è solo un bambino che cresce, ma un incredibile dialogo molecolare in corso, un passaggio di consegne dalla madre al feto che lo prepara ad affrontare il mondo. E noi scienziati siamo qui, con la nostra curiosità e i nostri strumenti, per cercare di decifrare questo meraviglioso linguaggio segreto.

Fonte: Springer