Stop all’Infiammazione Cocleare: Una Nuova Speranza Contro la Sordità?

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di qualcosa che mi affascina incredibilmente: il nostro udito. Pensate a quanto sia prezioso poter sentire la musica, la voce di una persona cara, i suoni della natura… Eppure, per tantissime persone nel mondo, circa il 20%, questa capacità è compromessa, spesso in modo irreversibile a causa della perdita uditiva neurosensoriale. Le cause? Sono tante: genetica, rumore eccessivo, farmaci ototossici, infezioni e, naturalmente, l’invecchiamento.

Il Nemico Silenzioso: L’Infiammazione nell’Orecchio

Avete mai pensato a cosa succede quando un’infezione colpisce l’orecchio medio o interno? Si scatena una risposta infiammatoria. È il modo naturale del nostro corpo di difendersi, ma a volte questa difesa può ritorcersi contro di noi, danneggiando i delicati tessuti nervosi sensoriali della coclea, quella meravigliosa struttura a forma di chiocciola responsabile della nostra capacità di sentire. Il risultato? Una potenziale perdita uditiva neurosensoriale. E il problema è che, ad oggi, non abbiamo trattamenti clinici davvero efficaci per recuperare l’udito perso in questo modo. Ecco perché la ricerca in questo campo è così fondamentale!

Nei nostri studi preliminari, avevamo notato una cosa interessante: i pazienti con otite media causata da batteri Gram-negativi sembravano avere un rischio maggiore di sviluppare proprio questo tipo di sordità. Il “cattivo” principale in questi batteri è una molecola chiamata lipopolisaccaride (LPS). È un potente attivatore dell’infiammazione, già noto per causare danni in altri sistemi sensoriali come occhi, naso e cervello. Quindi, la domanda è sorta spontanea: potrebbe essere l’LPS il responsabile anche dei danni all’udito legati alle infezioni?

Dentro la Coclea: Cosa Viene Danneggiato?

Per capirlo, abbiamo deciso di simulare un’infiammazione da infezione iniettando LPS direttamente nell’orecchio medio e interno di modelli animali (topi, in questo caso) e vedere cosa succedeva. Quando parliamo di danni alla coclea che portano a perdita uditiva neurosensoriale, ci concentriamo principalmente su tre attori chiave:

• Le cellule ciliate: Sono le vere star sensoriali! Rilevano le vibrazioni sonore e le trasformano in segnali nervosi. Senza di loro, addio udito.
• La stria vascolare: Immaginatela come la centrale energetica della coclea. Situata nella parete laterale, è ricca di capillari e produce l’endolinfa, un fluido essenziale per il corretto funzionamento cocleare e la trasmissione dei segnali. Se si danneggia, la produzione di endolinfa cala e l’udito ne risente.
• I neuroni del ganglio spirale (SGNs): Sono i “cavi” che trasmettono i segnali dalle cellule ciliate al cervello. Se vengono danneggiati, l’informazione sonora non arriva a destinazione.

Il nostro studio si è quindi focalizzato sull’osservare attentamente i cambiamenti in queste tre strutture dopo l’esposizione all’LPS.

Il Ruolo Chiave del Recettore TLR4

Ma come fa esattamente l’LPS a scatenare tutto questo pandemonio infiammatorio? Qui entra in gioco un altro protagonista: il recettore Toll-like 4 (TLR4). È come un interruttore sulla superficie delle cellule immunitarie (e non solo) che riconosce specificamente l’LPS. Quando l’LPS si lega al TLR4, si attiva una cascata di segnali che porta alla produzione di sostanze pro-infiammatorie (le famose citochine) e all’aggravarsi dell’infiammazione.

Molti studi hanno già dimostrato che bloccare o inibire il TLR4 può ridurre i danni causati dall’LPS in diversi tessuti. Da qui la nostra ipotesi: e se il TLR4 fosse il regolatore critico anche nel danno all’orecchio interno indotto dall’LPS? Poteva essere lui il bersaglio giusto da colpire?

L’Esperimento: Mettere alla Prova l’Ipotesi

Per verificarlo, abbiamo fatto diverse cose. Prima di tutto, abbiamo confrontato due modi di iniettare l’LPS: nella bolla otica (OB), che è più vicina all’orecchio medio, e nel canale semicircolare posteriore (PSCC), che permette un accesso più diretto all’orecchio interno. Abbiamo misurato l’udito dei topi (tramite i potenziali evocati uditivi del tronco encefalico, ABR) prima e dopo l’iniezione e abbiamo analizzato i tessuti cocleari al microscopio.

Cosa abbiamo scoperto? L’iniezione nel PSCC causava un danno infiammatorio più marcato e stabile alla coclea rispetto all’iniezione nell’OB. Con l’iniezione nel PSCC, abbiamo osservato una perdita significativa di cellule ciliate (soprattutto nelle zone che percepiscono le frequenze medio-alte), atrofia della stria vascolare e danni al ganglio spirale. Inoltre, il trattamento con LPS aumentava l’espressione del recettore TLR4, il numero di cellule immunitarie attivate (macrofagi positivi per IBA1) e i livelli di citochine infiammatorie nella coclea. Era la prova che l’LPS, attraverso questa via, stava effettivamente danneggiando le strutture chiave per l’udito.

La Svolta: Topi Senza TLR4 Stanno Meglio!

E ora, il momento clou! Abbiamo utilizzato topi speciali, geneticamente modificati per non avere il recettore TLR4 funzionante (topi TLR4-KO, knockout). Abbiamo ripetuto l’esperimento iniettando LPS nel PSCC di questi topi e dei topi normali (wild-type, WT).

I risultati sono stati incredibilmente incoraggianti! I topi TLR4-KO hanno mostrato una riduzione significativa del danno cocleare indotto dall’LPS.

• La loro soglia uditiva non peggiorava significativamente dopo l’iniezione di LPS, a differenza dei topi normali che mostravano un netto calo dell’udito.
• L’analisi dei tessuti ha confermato la protezione: nessuna perdita significativa di cellule ciliate, nessuna atrofia della stria vascolare e nessun danno evidente ai neuroni del ganglio spirale nei topi TLR4-KO.
• Inoltre, nei topi TLR4-KO, l’aumento dei macrofagi (cellule IBA1+) indotto dall’LPS era molto più contenuto rispetto ai topi normali.

Abbiamo anche analizzato le citochine, quelle molecole segnale dell’infiammazione. Nei topi normali, l’LPS causava un aumento di molte citochine pro-infiammatorie, specialmente quelle legate al reclutamento e all’attivazione dei macrofagi (come CXCL13, C5/C5a, CXCL10, CXCL1, M-CSF, CCL2, RANTES). Nei topi TLR4-KO, l’espressione di queste citochine era significativamente ridotta dopo l’iniezione di LPS.

Cosa Significa Tutto Questo? Una Nuova Via Terapeutica?

Questi risultati sono davvero promettenti! Ci dicono che l’infiammazione cocleare indotta dall’LPS, un fattore chiave in alcune forme di perdita uditiva neurosensoriale, è fortemente mediata dal recettore TLR4. Bloccare questo recettore sembra proteggere efficacemente le delicate strutture dell’orecchio interno dal danno infiammatorio.

Certo, siamo ancora a livello di ricerca pre-clinica su modelli animali, ma l’implicazione è enorme. Il TLR4 emerge come un potenziale bersaglio terapeutico per prevenire o mitigare la perdita uditiva neurosensoriale causata da infezioni batteriche o altre condizioni infiammatorie che coinvolgono la coclea. Immaginate, in futuro, farmaci in grado di inibire specificamente il TLR4 nell’orecchio interno per proteggere il nostro prezioso udito!

La strada è ancora lunga, ovviamente. Bisogna capire meglio i meccanismi specifici, il ruolo esatto dei diversi tipi di macrofagi nella coclea e validare questi risultati nell’uomo. Ma è un passo avanti significativo che apre nuove, affascinanti prospettive per combattere una delle forme più comuni e irreversibili di sordità. Continueremo a indagare, spinti dalla speranza di poter un giorno offrire soluzioni concrete a chi rischia di perdere il dono dell’udito.

Fonte: Springer