Finta Fame d’Ossigeno: La Mossa Astuta per Risvegliare le Difese Immunitarie contro il Cancro al Colon!

Ciao a tutti, appassionati di scienza e curiosi! Oggi voglio parlarvi di una scoperta che mi ha davvero entusiasmato e che potrebbe aprire scenari incredibili nella lotta contro una forma di cancro al colon-retto particolarmente ostica: quella con microsatelliti stabili (MSS), che purtroppo risponde poco o nulla alle immunoterapie classiche. Immaginate di poter “ingannare” le nostre cellule immunitarie, facendogli credere di essere in una situazione di scarsità d’ossigeno, per scatenare una risposta antitumorale più potente. Sembra fantascienza? Beh, continuate a leggere!

Il cuore di questa strategia ruota attorno a una famiglia di farmaci chiamati inibitori di HIF-PH (HIF-prolil idrossilasi). Normalmente, quando c’è poco ossigeno (una condizione chiamata ipossia, tipica dell’ambiente tumorale), una proteina chiamata HIF-1α si attiva e scatena una serie di risposte cellulari. Gli inibitori di HIF-PH, come il Roxadustat e il Vadadustat (già usati per l’anemia in pazienti con malattie renali croniche), riescono a stabilizzare e far accumulare HIF-1α anche in condizioni di ossigeno normale. Questo stato viene definito “pseudossia”: è come se le cellule fossero in apnea, pur respirando normalmente!

Ma cosa c’entra tutto questo con il cancro e il sistema immunitario?

Ecco la parte affascinante. Studi recenti hanno suggerito che se riusciamo ad aumentare HIF-1α nei nostri linfociti T CD8+ (i “soldati speciali” del sistema immunitario che combattono le cellule tumorali), questi diventano più agguerriti. La domanda che ci siamo posti (e che lo studio originale ha indagato) è stata: questa pseudossia indotta dagli inibitori di HIF-PH può davvero sopprimere la crescita dei tumori MSS del colon-retto potenziando la risposta immunitaria?

Per capirlo, abbiamo (metaforicamente parlando, seguendo lo studio) messo alla prova questi inibitori. In vitro, cioè su cellule tumorali del colon (umane e murine) e su linfociti T murini, gli effetti diretti sulla proliferazione delle cellule cancerose erano minimi o nulli. Questo è un primo indizio importante: i farmaci non sembrano uccidere direttamente il tumore.

La vera magia è emersa in vivo, cioè in modelli murini con tumori del colon-retto. Qui, sia Roxadustat che Vadadustat hanno mostrato una notevole capacità di sopprimere la crescita tumorale. Ma c’è un “ma” cruciale: questo effetto antitumorale spariva in topi privi di un sistema immunitario maturo (i cosiddetti topi “nude”). Questo ci dice chiaramente che l’azione di questi farmaci passa attraverso il potenziamento delle difese immunitarie dell’organismo!

Un Esercito Immunitario Potenziato e Ben Diretto

Andando ad analizzare più da vicino cosa succedeva nel microambiente tumorale, abbiamo scoperto cose davvero interessanti. Il trattamento con gli inibitori di HIF-PH portava a:

• Un aumento significativo dell’infiltrazione di linfociti T CD8+ e CD4+ (i “generali” che orchestrano la risposta immunitaria) all’interno del tumore. Più soldati e più generali sul campo di battaglia!
• Una diminuzione dei linfociti T regolatori (Treg), cellule che normalmente frenano la risposta immunitaria e che il tumore sfrutta a suo vantaggio. Meno “freni” all’azione antitumorale.
• Un aumento della produzione di molecole segnale pro-infiammatorie e attivanti, come l’interferone-gamma (IFN-γ) e il Granzima B (una delle armi usate dai CD8+ per uccidere le cellule bersaglio), e di chemochine come CXCL9 e CXCL10, che attirano ulteriori cellule immunitarie nel tumore.

Ma come fanno questi inibitori a orchestrare tutto ciò? Sembra che un attore chiave sia l’Interleuchina-2 (IL-2). Questa citochina è un potente fattore di crescita e attivazione per i linfociti T. Abbiamo osservato che gli inibitori di HIF-PH inducevano un aumento della produzione di IL-2, soprattutto da parte dei linfociti T CD4+ sia nella milza (una sorta di “caserma” del sistema immunitario) sia direttamente nel tumore.

Questa IL-2 extra sembra fare miracoli: promuove la proliferazione dei linfociti T, la loro differenziazione in cellule effettrici più potenti e, in generale, una risposta immunitaria più robusta. Esperimenti specifici hanno confermato che l’IL-2 derivata dai CD4+ attivati dagli inibitori di HIF-PH è cruciale per “caricare” i linfociti T CD8+.

La Pseudossia fa Squadra con l’Immunoterapia Standard

Ora, la domanda da un milione di dollari: se questi inibitori sono così bravi a risvegliare il sistema immunitario contro i tumori MSS, cosa succede se li combiniamo con le immunoterapie esistenti, come gli anticorpi anti-PD-1, che spesso faticano proprio con questo tipo di tumore?

I risultati sono stati entusiasmanti! La terapia combinata di Roxadustat e un anticorpo anti-PD-1 ha soppresso la crescita tumorale in modo significativamente maggiore rispetto alle monoterapie. Non solo: la combinazione ha portato a un ulteriore aumento dell’infiltrazione di linfociti T CD8+ e CD4+ nel tumore. Ancora più importante, si è osservato un aumento dei linfociti T CD8+ “effettori”, quelli pronti a combattere, e una riduzione di quelli “staminali” o “progenitori”, suggerendo una spinta verso una risposta antitumorale più attiva e matura.

È come se il Roxadustat preparasse il terreno, rendendo il tumore più “caldo” e sensibile all’azione dell’anti-PD-1. L’aumento di IL-2 indotto dal Roxadustat sembra supportare questa sinergia, potenziando l’efficacia dell’immunoterapia standard.

Considerazioni e Prospettive Future

Certo, siamo ancora nel campo della ricerca preclinica, e ci sono diverse considerazioni da fare. Una preoccupazione potrebbe essere che l’aumento di HIF-1α nelle cellule tumorali stesse possa, in teoria, promuoverne la crescita (ad esempio, stimolando l’angiogenesi, cioè la formazione di nuovi vasi sanguigni che nutrono il tumore). Tuttavia, in questo contesto, sembra che l’attivazione della risposta immunitaria antitumorale sia talmente forte da superare questo potenziale rischio, portando a un effetto netto di inibizione della crescita tumorale.

Un altro aspetto importante riguarda il dosaggio. Le dosi utilizzate negli esperimenti sui topi sono superiori a quelle clinicamente approvate per l’uomo per il trattamento dell’anemia. Saranno necessari ulteriori studi per definire dosaggi sicuri ed efficaci per un’eventuale applicazione oncologica. Inoltre, la stabilità e la durata dell’espressione di HIF-1α indotta da questi farmaci nel tumore andranno investigate a fondo.

Nonostante queste cautele, i risultati sono davvero promettenti. L’idea di indurre una “pseudossia” per attivare il sistema immunitario, specialmente in combinazione con gli inibitori dei checkpoint immunitari, potrebbe rappresentare una nuova, potente freccia al nostro arco contro i tumori del colon-retto MSS, e potenzialmente anche contro altri tipi di cancro “freddi” dal punto di vista immunologico.

Pensateci: stiamo parlando di “ingannare” il sistema per fargli fare ciò che vogliamo, ovvero riconoscere e distruggere le cellule tumorali con maggiore efficacia. È un po’ come dare una scossa al nostro esercito interno, fornendogli nuove armi e migliori strategie d’attacco. Non vedo l’ora di scoprire cosa ci riserveranno i prossimi sviluppi in questo campo affascinante!

Fonte: Springer