Melanoma: Occhio alla Pancia! I Farmaci BRAF/MEK Aumentano il Rischio di Panniculite Mesenterica?

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di qualcosa di veramente affascinante (e importante!) nel mondo della lotta contro il melanoma, uno dei tumori della pelle più aggressivi. Negli ultimi anni, abbiamo assistito a una vera rivoluzione nelle terapie, grazie a farmaci super intelligenti come gli inibitori di BRAF/MEK (BRAFi/MEKi) e gli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI) come anti-PD-1 e anti-CTLA-4. Queste terapie hanno cambiato la vita di tantissimi pazienti, migliorando notevolmente la sopravvivenza e l’esito clinico. Fantastico, no?

Però, come spesso accade con le medaglie, c’è anche l’altra faccia. Questi farmaci potenti non sono privi di effetti collaterali, che possono essere anche molto diversi da quelli della chemioterapia classica a cui eravamo abituati. Si va da problemi alla pelle a disturbi gastrointestinali, ma ogni classe di farmaci ha le sue “firme” specifiche in termini di tossicità.

Una Sospetta Correlazione: BRAFi/MEKi e Panniculite Mesenterica

Recentemente, alcuni casi clinici hanno fatto drizzare le antenne: sembra esserci un legame tra l’uso degli inibitori BRAF/MEK e l’insorgenza di una condizione chiamata panniculite mesenterica (MP). Cos’è? È un’infiammazione cronica, piuttosto rara e generalmente benigna, del tessuto adiposo che si trova nel mesentere (una specie di “grembiule” che tiene a posto l’intestino nella pancia).

La cosa interessante è che già si sapeva che i BRAFi/MEKi potevano causare, raramente, una panniculite *cutanea*, cioè un’infiammazione del grasso sotto la pelle. Ma questa del mesentere è una novità che merita attenzione. Perché? Perché la panniculite mesenterica, anche se benigna, può dare sintomi fastidiosi come dolore addominale, gonfiore, diarrea o stitichezza. E, cosa ancora più importante, alle immagini diagnostiche (come la TAC) può assomigliare moltissimo a una malattia maligna, come metastasi linfonodali o carcinomatosi peritoneale, oppure può addirittura nasconderla! Capite bene che distinguerle è fondamentale.

Lo Studio: Mettiamo i Puntini sulle “i”

Proprio per fare chiarezza su questo sospetto legame, un gruppo di ricercatori ha condotto uno studio retrospettivo, osservazionale, su un bel numero di pazienti con melanoma. L’obiettivo era semplice: verificare se ci fosse davvero una correlazione tra lo sviluppo di panniculite mesenterica e l’assunzione di terapie di prima linea con BRAFi/MEKi o con ICI.

Hanno analizzato le TAC addominali di 490 pazienti (curati tra il 2010 e il 2023) prima dell’inizio della terapia e durante il follow-up. Di questi, 384 erano trattati con ICI (farmaci come nivolumab, pembrolizumab, ipilimumab) e 106 con BRAFi/MEKi (combinazioni come dabrafenib/trametinib, vemurafenib/cobimetinib, encorafenib/binimetinib). Hanno definito la MP in base a criteri radiologici precisi: una massa mesenterica unica, con piccoli noduli, aumento della densità del grasso circostante e una specie di “pseudo-capsula” fibrotica intorno.

I Risultati Parlano Chiaro

Ebbene, i risultati sono stati piuttosto netti. L’incidenza della panniculite mesenterica è risultata significativamente più alta nel gruppo trattato con BRAFi/MEKi rispetto a quello trattato con ICI: parliamo del 7.5% contro il 2.9%. Una bella differenza!

Curiosamente, non hanno trovato differenze significative nel tempo necessario perché la MP si sviluppasse dopo l’inizio della terapia: in media, circa 6 mesi per entrambi i gruppi (174 giorni per BRAFi/MEKi vs 207 giorni per ICI), suggerendo che sia un effetto a medio termine.

Questo studio, quindi, conferma per la prima volta su una coorte ampia quello che era solo un sospetto nato da casi isolati: i pazienti trattati con BRAFi/MEKi hanno un rischio maggiore di sviluppare panniculite mesenterica.

Perché è Importante Saperlo?

Come dicevamo, la MP è una condizione benigna, ma può essere una vera “imitatrice”. Può farci prendere un bello spavento pensando a una progressione del tumore, oppure può mascherare una reale metastasi. Nello studio, solo un paziente (su 490) ha sviluppato metastasi linfonodali mesenteriche durante il follow-up, e in quel caso c’era una parziale sovrapposizione morfologica con la MP alla TAC.

Tuttavia, ci sono delle differenze che possono aiutare nella diagnosi:

• La MP tende ad essere uniloculare (una sola area coinvolta) con noduli piccoli (<10 mm) che non crescono significativamente nel tempo.
• Le metastasi linfonodali (LNM) o la carcinomatosi peritoneale (PC) sono spesso multiloculari (più aree), con noduli più grandi (>10 mm) che tendono a crescere e possono comprimere altre strutture.

Nonostante queste differenze, la somiglianza può essere ingannevole. Ecco perché è cruciale che medici e radiologi siano consapevoli di questa associazione tra BRAFi/MEKi e MP. Quando si valuta la TAC di un paziente in terapia con questi farmaci, bisogna tenere a mente questa possibilità.

Cosa Fare in Caso di Dubbio?

Se le immagini non sono chiare o ci sono caratteristiche sospette (“worrisome features”), la raccomandazione è di non sottovalutare e procedere con una biopsia per avere una diagnosi certa. Alcuni studi suggeriscono anche l’utilità della PET/CT con F-18-FDG: un valore di captazione (SUV) basso (<3) nelle lesioni mesenteriche potrebbe aiutare a distinguerle come benigne.

Meccanismi e Prospettive Future

Ma perché i BRAFi/MEKi causerebbero questa infiammazione? L’ipotesi più accreditata chiama in causa la via di segnalazione delle MAPK (Mitogen-Activated Protein Kinases), che questi farmaci vanno a bloccare. Potrebbero esserci meccanismi pro-infiammatori legati a questa manipolazione. D’altro canto, ci sono anche rari casi di MP descritti dopo terapia con ICI, quindi il meccanismo esatto è probabilmente complesso e richiede ulteriori ricerche, sia precliniche che cliniche.

Lo studio ha ovviamente delle limitazioni: è retrospettivo, il numero totale di casi di MP è relativamente basso (il che non ha permesso analisi approfondite sui singoli farmaci BRAFi/MEKi), e i tempi di follow-up con TAC erano variabili. Tuttavia, il segnale è forte e chiaro.

In Conclusione

La scoperta di questo legame tra terapia con BRAFi/MEKi e un aumento dell’incidenza di panniculite mesenterica è un tassello importante nella gestione dei pazienti con melanoma avanzato. Non è motivo di allarme ingiustificato, ma di maggiore consapevolezza. Sapere che questa condizione benigna può comparire e può mimare una malattia maligna è fondamentale per interpretare correttamente gli esami di controllo, evitare diagnosi errate e, nei casi dubbi, procedere con gli approfondimenti necessari come la biopsia. Un’altra dimostrazione di quanto sia cruciale conoscere a fondo non solo l’efficacia, ma anche gli effetti collaterali specifici delle nostre armi terapeutiche più moderne!

Fonte: Springer