Un Fungo Insidioso e un Gene Traditore: Quando Phialophora americana Incontra una Mutazione di CARD9

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di una storia medica che sembra uscita da un romanzo giallo, un intreccio affascinante tra un fungo poco conosciuto, il nostro sistema immunitario e i misteri nascosti nel nostro DNA. Parleremo di feoifomicosi, un termine un po’ ostico per indicare infezioni causate da funghi “scuri”, e di come una piccola variazione genetica possa renderci vulnerabili.

Chi è il Colpevole? Phialophora americana Sotto i Riflettori

Immaginate un fungo chiamato Phialophora americana. Fa parte della grande famiglia dei funghi dematiacei, caratterizzati da quella pigmentazione scura nelle loro strutture (ife e/o spore). Questi organismi sono ovunque in natura, ma raramente ci danno problemi seri. Phialophora americana, in particolare, è più nota per causare infezioni (la feoifomicosi, appunto) in animali come cani e gatti. Nell’uomo? Beh, i casi clinici sono davvero pochi, quasi delle eccezioni.

Eppure, questo fungo può causare infezioni sottocutanee e persino invasive, specialmente quando le nostre difese immunitarie non sono al top. Ed è qui che la storia si complica e diventa intrigante.

L’Anello Debole: Il Gene CARD9 e l’Immunità Antifungina

Avete mai sentito parlare della proteina CARD9? Pensatela come un importantissimo “controllore” nel nostro sistema immunitario innato, quella prima linea di difesa che ci protegge da microbi e invasori. CARD9 è super espressa in cellule chiave come monociti, neutrofili, macrofagi e cellule dendritiche.

Il suo ruolo è cruciale soprattutto contro i funghi. Quando i nostri recettori immunitari (in particolare i recettori lectinici di tipo C, o CLR) riconoscono un fungo, CARD9 entra in azione come una sorta di “ponte” molecolare, attivando una cascata di segnali che orchestrano la risposta difensiva. Questa cascata porta alla produzione di citochine infiammatorie (messaggeri chimici come IL-6, TNF-α, IFN-γ) e all’attivazione di cellule specializzate come i linfociti Th1 e Th17, fondamentali per eliminare l’infezione fungina.

Cosa succede se il gene CARD9 ha un difetto? Si parla di deficit di CARD9, una forma di immunodeficienza primaria ereditaria (autosomica recessiva). Chi ne soffre diventa molto più suscettibile alle infezioni fungine, spesso gravi e invasive, che possono colpire il sistema nervoso centrale, la bocca, la pelle. Ad oggi, sono stati descritti poco più di 100 casi nel mondo, associati a oltre 40 mutazioni diverse di questo gene. Alcune ricerche avevano già suggerito un legame tra specifiche mutazioni di CARD9 e infezioni proprio da Phialophora.

Un Caso Clinico Emblematico: Dieci Anni di Tigna e un Nodulo Sospetto

Ed eccoci al cuore della nostra storia. Mi sono imbattuto nel caso di un uomo di 35 anni. Per oltre dieci anni, ha combattuto contro una tigna del corpo (tinea corporis) ricorrente, un’infezione fungina superficiale fastidiosa ma di solito gestibile. Recentemente, però, la situazione è peggiorata. Un anno e mezzo fa, ha notato una massa inspiegabile sotto l’ascella destra e un colorito della pelle più scuro in quella zona.

Inizialmente, nessun dolore o prurito. Gli esami in un ospedale locale non hanno chiarito la causa, escludendo solo la tubercolosi. Ma la massa cresceva, diventava dolente. Arrivato alla nostra attenzione, inizialmente in ematologia per un sospetto linfonodo ingrossato, la sua lunga storia di tigna ha fatto suonare un campanello d’allarme. Consultato un dermatologo, il sospetto si è concretizzato: infezione fungina profonda.

L’esame fisico ha rivelato una pigmentazione rosso scuro sotto l’ascella e una massa dura, dolente alla palpazione, di circa 8×4 cm. Anche altri linfonodi (sovraclaveari, sottomentali) erano palpabili. Gli esami del sangue specifici per i funghi (il test [1,3]-β-D glucano o G test) erano fortemente positivi, suggerendo un’infezione fungina profonda in atto.

La Diagnosi: Biopsia, Coltura e Genetica Avanzata

Per capire cosa stesse succedendo, abbiamo fatto una biopsia della massa ascellare. Il risultato? Tessuto necrotico e, con una colorazione speciale (GMS), la conferma della presenza di funghi. Ma quale fungo?

Qui è entrata in gioco una tecnica potentissima: il sequenziamento metagenomico di nuova generazione (mNGS) sul tessuto della biopsia. L’mNGS analizza tutto il materiale genetico presente in un campione, permettendo di identificare anche patogeni rari o inaspettati. Il risultato è stato chiaro: Phialophora americana era il principale colpevole, insieme ad alcuni batteri (Staphylococcus aureus, Staphylococcus capitis) e al virus di Epstein-Barr (EBV).

Le colture fungine tradizionali su terreni specifici (PDA e SDA) hanno confermato la presenza di Phialophora americana, mostrando dopo 14 giorni le tipiche colonie grigio-nerastre. L’esame microscopico ha rivelato le ife settate e ramificate e le caratteristiche strutture riproduttive (fialidi e conidi) di questo fungo. Diagnosi: feoifomicosi da Phialophora americana.

Ma perché proprio lui? Non aveva diabete, cancro, HIV, non usava farmaci immunosoppressori. Nessuna storia familiare di infezioni fungine croniche. Il sospetto di un’immunodeficienza primaria era forte. Abbiamo misurato i livelli di citochine nel suo sangue: IL-1β, IL-6, IL-17 e IFN-γ erano più bassi rispetto ai suoi familiari sani. Stimolando le sue cellule immunitarie (PBMC) in laboratorio con LPS (un componente batterico), la produzione di queste citochine chiave era significativamente ridotta. Il suo sistema immunitario sembrava proprio “spento” di fronte alla sfida.

La Scoperta Genetica: Due Mutazioni Combinate su CARD9

Era il momento di scavare nel DNA. Abbiamo eseguito il sequenziamento dell’intero esoma (WES) su di lui e sulla sua famiglia. L’analisi ha rivelato potenziali mutazioni patogene in tre geni (LRP5, NLRP1, CARD9), ma solo CARD9 è noto per essere associato alle infezioni fungine.

Ed ecco la scoperta cruciale: il paziente presentava mutazioni eterozigoti composte nel gene CARD9. Significa che ha ereditato due diverse mutazioni “difettose” di CARD9, una da ciascun genitore:

• Una mutazione c.952-1G > A nell’introne 6 (questa è risultata essere una mutazione nuova, mai descritta prima!)
• Una mutazione c.184 + 5G > T nell’introne 2 (questa era già stata segnalata in altri casi di infezioni fungine)

I suoi genitori erano portatori sani, ciascuno con una sola delle due mutazioni. Lui, avendole ereditate entrambe, manifestava il deficit. Per conferma, abbiamo misurato la quantità di proteina CARD9 nelle sue cellule immunitarie: era significativamente ridotta rispetto ai genitori. Queste mutazioni combinate erano chiaramente dannose e spiegavano la sua suscettibilità.

La Sfida Terapeutica: Dal Fallimento al Successo

Curare la feoifomicosi non è semplice. Inizialmente, abbiamo provato con l’amfotericina B, un antifungino potente ma noto per i suoi effetti collaterali. Purtroppo, dopo 8 giorni, il paziente ha mostrato segni di danno renale (creatinina alta, filtrazione glomerulare ridotta), oltre a scarso appetito e malumore.

Dopo un consulto con nefrologi e farmacisti, abbiamo cambiato strategia: voriconazolo, un altro antifungino, somministrato per via orale (400 mg al giorno), insieme a un antibiotico (cefuroxima) per coprire eventuali infezioni batteriche associate. La risposta è stata ottima! Dopo un ciclo di terapia, la massa ascellare e i linfonodi si erano ridotti significativamente. Dopo un secondo ciclo, il paziente si è stabilizzato ed è stato dimesso.

Ha continuato la terapia con voriconazolo a casa, associando farmaci per proteggere reni e fegato. Al controllo dopo un mese, i sintomi erano completamente risolti. È interessante notare che il paziente aveva già usato il voriconazolo in passato per la tigna, ma in modo irregolare e senza successo. Questa volta, seguendo scrupolosamente la terapia, i risultati sono stati eccellenti. Questo sottolinea l’importanza dell’aderenza terapeutica e, forse, del monitoraggio dei livelli del farmaco nel sangue (cosa che, ammettiamo, è stata una limitazione nel nostro studio).

Cosa Impariamo da Questo Caso?

Questa storia ci insegna tanto:

• Di fronte a infezioni fungine ricorrenti, croniche o insolitamente gravi (come una tigna ostinata che evolve in un’infezione profonda), dobbiamo sempre considerare la possibilità di un’immunodeficienza primaria sottostante.
• La diagnosi richiede un approccio multidisciplinare: clinica, esami di laboratorio (G test), imaging, biopsia con colorazioni specifiche e, sempre più, tecniche avanzate come l’mNGS per identificare con precisione il patogeno.
• Il sequenziamento genetico (WES) è fondamentale per scovare mutazioni in geni chiave come CARD9, confermando la diagnosi di immunodeficienza e aprendo la strada a una gestione più mirata.
• La terapia della feoifomicosi è complessa. Farmaci come il voriconazolo e l’itraconazolo sembrano essere le scelte migliori per le infezioni da Phialophora americana, ma la risposta è individuale e richiede un monitoraggio attento.

Questo caso, con le sue nuove mutazioni composte di CARD9, arricchisce la nostra comprensione del legame tra genetica, immunità e suscettibilità a funghi specifici. Ci ricorda che dietro ogni infezione c’è una storia unica, e a volte la chiave per risolverla è nascosta nel nostro stesso codice genetico.

Fonte: Springer