Linfociti Spia: I Nostri Alleati Segreti Contro il Tumore al Seno HER2+ Metastatico?

Amici, oggi voglio parlarvi di una battaglia che si combatte spesso in silenzio, quella contro il tumore al seno metastatico HER2-positivo (HER2+). Sapete, questo tipo di tumore è una bella gatta da pelare: rappresenta circa il 20-30% di tutti i tumori al seno ed è noto per la sua aggressività. Fortunatamente, negli ultimi anni, le terapie mirate anti-HER2, come trastuzumab e pertuzumab, e i più recenti coniugati anticorpo-farmaco, hanno davvero migliorato le prospettive. Ma, diciamocelo chiaramente, quando il tumore diventa metastatico, la strada è ancora in salita e l’obiettivo principale diventa prolungare la sopravvivenza mantenendo una buona qualità di vita.

In questo scenario complesso, noi ricercatori siamo sempre alla caccia di nuovi indizi, di “biomarcatori” che ci aiutino a capire meglio come evolverà la malattia e come risponderà alle cure. Ed è qui che entrano in gioco i protagonisti della nostra storia di oggi: i linfociti infiltranti il tumore, o più semplicemente, i TILs.

Chi Sono Questi TILs e Perché Ci Interessano?

Immaginate il tumore come una fortezza nemica. Ebbene, i TILs sono come dei soldati d’élite del nostro sistema immunitario che riescono a penetrare questa fortezza. La loro presenza, e soprattutto la loro quantità, ci dice molto su quanto il nostro corpo stia cercando di reagire al tumore. In molti tipi di cancro, inclusi quelli al seno in fase iniziale (specialmente HER2+ e triplo negativo), una massiccia presenza di TILs è spesso associata a una risposta migliore alle terapie e a una prognosi più favorevole. È come se avere un esercito più numeroso e agguerrito all’interno del tumore aiutasse a vincere la battaglia più facilmente.

Però, quando parliamo di tumore al seno metastatico HER2+, il ruolo dei TILs è un po’ un mistero. Alcuni studi suggeriscono che potrebbero dare un vantaggio in termini di sopravvivenza, altri invece hanno dato risultati contrastanti o non conclusivi. Insomma, c’era bisogno di fare più luce!

Lo Studio Italiano: Cosa Abbiamo Scoperto?

Ed è proprio per cercare di capirci qualcosa di più che è nato uno studio multicentrico retrospettivo, tutto italiano, che mi ha visto coinvolto insieme a colleghi di due importanti centri di riferimento per il tumore al seno: l’Istituto Europeo di Oncologia e il Policlinico Umberto I. Abbiamo analizzato i dati di 110 pazienti con tumore al seno HER2+ metastatico, trattate in prima linea con la combinazione di pertuzumab, trastuzumab e chemioterapia a base di taxani, tra giugno 2013 e maggio 2024.

Abbiamo valutato i livelli di TILs sia su campioni del tumore primario (per 53 pazienti) sia, cosa molto importante, su campioni delle metastasi (per 57 pazienti). Per un piccolo gruppo di 13 pazienti, avevamo addirittura entrambi i campioni, permettendoci un confronto diretto.

E qui viene il bello! I risultati hanno mostrato che livelli elevati di TILs (definiti come superiori al 5%) erano associati in modo indipendente a una sopravvivenza libera da progressione (PFS) e a una sopravvivenza globale (OS) più lunghe. In parole povere, le pazienti con più “soldati immunitari” nel loro tumore o nelle metastasi tendevano ad avere un decorso della malattia più favorevole.

Abbiamo esplorato diversi “cut-off” per definire “alti” o “bassi” livelli di TILs, perché non c’è ancora un consenso universale. Curiosamente, mentre soglie più alte come il 10% o il 15% non mostravano differenze statisticamente significative nella prognosi, la soglia del 5% (che corrispondeva al 25° percentile della distribuzione dei TILs nel nostro campione) si è rivelata quella giusta per distinguere i gruppi. Le pazienti con TILs >5% avevano una PFS mediana di 49.3 mesi contro i 18.5 mesi di quelle con TILs ≤5%. Un bel divario!

Non Solo Quantità, Ma Anche “Dove”

Un altro dato interessante emerso è che i livelli di TILs erano significativamente più alti nei tumori primari rispetto alle metastasi (mediana del 15% contro il 10%). Questo suggerisce che, man mano che la malattia progredisce e si diffonde, l’ambiente immunitario all’interno delle lesioni tumorali potrebbe cambiare, forse diventando meno “caldo” o più bravo a eludere il sistema immunitario. È un’osservazione che apre la strada a ulteriori indagini su come il microambiente tumorale evolva.

Inoltre, abbiamo notato una variazione significativa dei TILs a seconda della sede metastatica. Ad esempio, le metastasi polmonari tendevano ad avere livelli di TILs più alti rispetto a quelle epatiche (mediana 15% vs 5%). Anche le metastasi ossee mostravano una tendenza simile, sebbene non statisticamente robusta come per il polmone. Questo ci dice che non tutte le metastasi sono uguali dal punto di vista immunologico, e questo potrebbe avere implicazioni future per trattamenti mirati anche in base alla localizzazione delle metastasi.

Correlazioni Cliniche e Altre Osservazioni

Abbiamo anche guardato se ci fossero legami tra i TILs e altre caratteristiche cliniche. Ad esempio, i tumori HER2+/HR- (negativi per i recettori ormonali) mostravano una tendenza ad avere livelli di TILs più alti rispetto ai tumori HR+ (positivi per i recettori ormonali). Questo è in linea con studi precedenti che suggeriscono una maggiore immunogenicità dei tumori HR-.

Un altro dato: le pazienti con malattia viscerale (cioè con metastasi a organi interni come fegato o polmoni) al momento della diagnosi avevano livelli di TILs significativamente più bassi rispetto a quelle senza malattia viscerale. Questo potrebbe indicare che bassi livelli di TILs si correlano con una malattia più aggressiva fin dall’inizio.

Quando abbiamo analizzato specificamente il gruppo di pazienti in cui i TILs erano stati valutati sulla metastasi, i risultati sono stati ancora più netti. Le pazienti con TILs >5% nelle metastasi avevano una PFS mediana di 60.6 mesi contro i 25.1 mesi di quelle con TILs ≤5%. Anche la sopravvivenza globale mostrava un andamento simile, con una differenza significativa.

Cosa Significa Tutto Questo e Quali Sono i Prossimi Passi?

Beh, questi risultati sono davvero incoraggianti! Suggeriscono che i TILs potrebbero essere un biomarcatore prognostico importante anche nel contesto del tumore al seno HER2+ metastatico. Potrebbero aiutarci a identificare sottogruppi di pazienti con prognosi diverse e, chissà, in futuro, a personalizzare ulteriormente le strategie terapeutiche.

Certo, come ogni studio, anche il nostro ha delle limitazioni. È retrospettivo, il che significa che abbiamo analizzato dati raccolti in passato, e questo può introdurre qualche bias. Inoltre, la valutazione dei TILs, sebbene fatta da patologi esperti seguendo protocolli standardizzati, può avere una certa variabilità. E il numero di pazienti, sebbene non piccolissimo per uno studio su una popolazione così specifica, andrebbe ampliato in studi futuri.

La cosa fondamentale ora è che questi risultati vengano validati in studi prospettici più ampi, con protocolli di valutazione dei TILs standardizzati a livello internazionale, soprattutto per quanto riguarda le sedi metastatiche, dove ancora manca un consenso chiaro come per il tumore primario.

Capire a fondo il paesaggio immunologico nel tumore al seno metastatico è cruciale, specialmente considerando che, finora, l’immunoterapia non ha dato i risultati sperati in questa fase di malattia, neanche nei tumori considerati “ricchi” di TILs. Forse non è solo una questione di “quanti” TILs ci sono, ma anche di “quali” (che tipo di linfociti) e di “come funzionano”.

In Conclusione: Una Speranza Concreta

Nonostante le cautele d’obbligo, il nostro studio aggiunge un tassello importante al puzzle. Ci dice che, anche nella malattia metastatica HER2+, la risposta immunitaria del paziente gioca un ruolo. Quei piccoli “soldati” che si infiltrano nel tumore non sono lì per caso, e la loro presenza sembra fare la differenza.

La strada della ricerca è lunga, ma ogni scoperta, anche la più piccola, ci avvicina a comprendere meglio questo nemico complesso e a trovare armi sempre più efficaci per combatterlo. E i TILs, questi “linfociti spia”, potrebbero davvero rivelarsi degli alleati preziosi in questa battaglia.

Continueremo a studiarli, a interrogarli, sperando che ci svelino altri segreti per migliorare la vita delle donne che affrontano il tumore al seno metastatico HER2+.

Fonte: Springer