Immunoterapia e Cuore: Capire Chi Rischia e Quando è Fondamentale

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di un argomento che mi sta molto a cuore, letteralmente e metaforicamente: l’immunoterapia contro il cancro e i suoi effetti sul nostro muscolo più importante. L’immunoterapia, con gli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI), è stata una vera rivoluzione, regalando speranza e anni di vita a tanti pazienti. Ma, come spesso accade in medicina, c’è anche un potenziale “lato oscuro”, degli effetti collaterali chiamati eventi avversi immuno-correlati (irAEs).

Tra questi, quelli che colpiscono il cuore, come miocarditi o pericarditi (infiammazioni del muscolo cardiaco o della membrana che lo riveste), sono particolarmente insidiosi. Sono rari, parliamo di circa l’1% dei pazienti trattati, ma quando si verificano possono essere davvero seri, portando a ricoveri e, purtroppo, aumentando il rischio di mortalità. Gestirli non è semplice: spesso si deve sospendere l’immunoterapia, privando il paziente della sua arma migliore contro il cancro, oppure si usano corticosteroidi, che però possono ridurre l’efficacia degli ICI stessi.

La Sfida: Prevedere l’Imprevedibile

Il problema è che non è facile prevedere chi svilupperà questi problemi cardiaci. Esami come i livelli di troponina o l’elettrocardiogramma (ECG) potrebbero aiutare, ma non vengono fatti di routine a tutti, specialmente a chi fa la terapia in ambulatorio per mesi. Sappiamo già qualcosina: la terapia combinata (usare più ICI insieme), il sesso biologico, avere già problemi cardiovascolari o prendere certi farmaci possono aumentare il rischio.

Ma c’è un aspetto affascinante e cruciale che abbiamo voluto approfondire: il tempo. A differenza di altri farmaci oncologici, questi eventi cardiaci possono comparire sia subito dopo le prime infusioni, sia a distanza di oltre un anno dall’inizio della terapia. Questo ci ha fatto pensare: e se i fattori di rischio non fossero gli stessi all’inizio e più avanti nel percorso di cura?

Perché è importante? Beh, per diverse ragioni. Primo, per altri irAEs più comuni (come quelli alla pelle o alla tiroide), sappiamo che il rischio cambia con il tempo di esposizione alla terapia. Secondo, studi su altri organi (polmoni, fegato) suggeriscono che gli eventi precoci potrebbero essere legati a meccanismi immunitari diversi (immunità cellulare) rispetto a quelli tardivi (risposta umorale) e avere prognosi differenti. Terzo, i pazienti cambiano nel tempo: chi sopravvive più a lungo potrebbe avere caratteristiche diverse da chi, purtroppo, non ce la fa nei primi mesi.

Quindi, l’idea era: analizziamo i dati di tantissimi pazienti per vedere se riusciamo a identificare fattori di rischio specifici per gli eventi cardiaci precoci (entro 90 giorni dall’inizio della terapia ICI) e quelli tardivi (dopo 90 giorni). Abbiamo deciso di considerare insieme miocardite e pericardite per avere un quadro più completo dell’infiammazione cardiaca indotta da ICI.

Per fare questo, abbiamo usato TriNetX, un’enorme rete di dati sanitari reali provenienti da centinaia di ospedali nel mondo. Questo ci ha permesso di creare una coorte gigantesca di pazienti, molto più grande di quelle usate in studi precedenti su questo tema. Parliamo di ben 66.068 pazienti che hanno ricevuto ICI tra il 2010 e il 2022!

Cosa Abbiamo Scoperto: Rischio Precoce

Analizzando questo mare di dati, abbiamo trovato cose molto interessanti. Innanzitutto, gli eventi cardiaci infiammatori sono effettivamente rari: lo 0,30% dei pazienti (193 persone) li ha sviluppati precocemente (entro 90 giorni) e lo 0,26% (175 persone) più tardi.

Ma chi rischia di più all’inizio? I nostri modelli statistici hanno parlato chiaro. I fattori predittivi più forti per un evento precoce sono risultati essere:

• Terapia combinata ICI all’inizio: Usare due farmaci immunoterapici insieme è risultato il fattore di rischio di gran lunga più potente (aumenta il rischio di quasi 5 volte!). Questo ha senso: stimolare il sistema immunitario da più fronti può portare a una risposta più forte, ma anche a più “fuoco amico” indesiderato.
• Terapia con anti-PD-1 all’inizio: Anche iniziare con un farmaco specifico della classe anti-PD-1 (come nivolumab o pembrolizumab) è emerso come fattore di rischio significativo, sebbene meno forte della combinazione.
• Storia di malattia vascolare periferica (PVD): Avere avuto problemi di circolazione alle arterie delle gambe o di altre zone periferiche è risultato un predittore significativo. Questo suggerisce che una salute vascolare già compromessa possa rendere il cuore più vulnerabile all’infiammazione scatenata dagli ICI.

Altri fattori, come l’uso pregresso di anticoagulanti o di antipsicotici atipici, hanno mostrato associazioni significative in alcuni modelli (come l’analisi del rischio nel tempo, i modelli COXPH), suggerendo che potrebbero giocare un ruolo, forse indirettamente (gli anticoagulanti come segnale di altre comorbidità) o direttamente (gli antipsicotici hanno noti potenziali effetti cardiotossici).

Cosa Abbiamo Scoperto: Rischio Tardivo

E per gli eventi che compaiono dopo i primi 90 giorni? Qui il quadro cambia. I fattori predittivi più importanti sono risultati diversi:

• Storia di miocardite e/o pericardite: Chi ha già avuto episodi di infiammazione cardiaca in passato (più di 6 mesi prima dell’inizio dell’ICI) ha un rischio molto più alto (oltre 8 volte!) di sviluppare un nuovo evento tardivo. Il sistema immunitario potrebbe essere già “sensibilizzato”.
• Storia di malattia cerebrovascolare (CEVD): Avere avuto problemi come ictus o attacchi ischemici transitori è un fattore di rischio significativo per eventi tardivi. Anche qui, probabilmente, c’entra una salute vascolare e cardiovascolare generale non ottimale.
• Storia di uso di FANS (Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei): L’uso passato di comuni antidolorifici come ibuprofene o naprossene è emerso come predittore significativo. È noto che i FANS possono avere effetti sul cuore e sulla pressione, e forse interagiscono in qualche modo con i meccanismi infiammatori a lungo termine degli ICI.

Anche una storia di diabete mellito (DM) e l’uso di ACE-inibitori (farmaci per la pressione e il cuore) sono risultati significativi in alcuni modelli per gli eventi tardivi, sottolineando l’importanza delle condizioni preesistenti e delle terapie concomitanti nel lungo periodo. È interessante notare come la terapia combinata ICI, così impattante all’inizio, non sia risultata un fattore di rischio significativo per gli eventi tardivi nei nostri modelli principali.

Perché Questa Distinzione è Cruciale?

Capire che i fattori di rischio cambiano nel tempo è fondamentale. Ci dice che non possiamo monitorare tutti i pazienti allo stesso modo per tutto il tempo.

• Monitoraggio Mirato: I medici potrebbero concentrare un monitoraggio cardiaco più attento (magari con ECG o troponina, se fattibile) sui pazienti che iniziano una terapia combinata o che hanno una storia di PVD, soprattutto nei primi tre mesi.
• Gestione Terapeutica: Per i pazienti che continuano la terapia a lungo termine, l’attenzione si sposta. Diventa importante considerare la loro storia cardiaca pregressa, la presenza di CEVD o diabete, e valutare attentamente l’uso di farmaci come i FANS o gli antipsicotici atipici, specialmente se ci sono già altri fattori di rischio.
• Interpretazione degli Eventi: Questa distinzione supporta l’idea che i meccanismi alla base degli irAEs precoci e tardivi potrebbero essere diversi, come suggerito da altri studi. Questo potrebbe avere implicazioni anche sulla prognosi: alcune ricerche indicano che gli irAEs tardivi potrebbero associarsi a migliori risultati del trattamento oncologico, mentre quelli precoci no.

Limiti e Prospettive Future

Ovviamente, il nostro studio ha dei limiti. Usare dati da database significa che ci possono essere bias, e non avevamo informazioni su fattori importanti come l’indice di massa corporea (BMI), la storia di fumo o la familiarità. Inoltre, gli eventi cardiaci sono rari, il che rende le analisi statistiche più complesse (alcuni intervalli di confidenza sono ampi). Infine, la popolazione di pazienti cambia nel tempo a causa della mortalità o della fine del follow-up.

Nonostante ciò, crediamo che questo lavoro offra spunti importanti. Dimostra che considerare il fattore tempo è essenziale quando si valutano i rischi dell’immunoterapia. I fattori di rischio non sono statici, ma evolvono con il percorso del paziente.

In Conclusione

L’immunoterapia è una speranza incredibile, ma dobbiamo imparare a gestirne al meglio i rischi. Questo studio aggiunge un tassello importante: i campanelli d’allarme per il cuore non suonano sempre allo stesso modo o per le stesse ragioni. All’inizio, la potenza della terapia (soprattutto combinata) e la salute vascolare preesistente sembrano dominare. Più avanti, emergono storie cliniche passate e l’uso di altri farmaci.

Spero che questa consapevolezza aiuti i medici a personalizzare ancora di più il monitoraggio e la gestione dei pazienti, identificando chi ha bisogno di più attenzione e quando, per rendere queste terapie salvavita ancora più sicure per il cuore di tutti.

Fonte: Springer