IL-21: La Citochina che ‘Ingrassa’ le Cellule Cerebrali e Accende l’Infiammazione

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di qualcosa di veramente affascinante che sta emergendo nel campo delle neuroscienze e dell’immunologia. Avete mai pensato a cosa succede nel nostro cervello quando qualcosa non va per il verso giusto, tipo durante un’infezione cronica, una malattia autoimmune o semplicemente con l’avanzare dell’età? Beh, una parola chiave è neuroinfiammazione. È un po’ come un’infiammazione “nascosta” nel cervello, un fattore subdolo che contribuisce all’insorgenza e alla progressione di malattie terribili come l’Alzheimer.

Il problema è che, nonostante sappiamo che questa neuroinfiammazione sia importante, capire esattamente come un problema nato magari in periferia (tipo un’infiammazione sistemica o un’infezione virale) riesca a scatenare il caos nel nostro sistema nervoso centrale è ancora un bel rompicapo. E senza capire i meccanismi, sviluppare terapie efficaci è un’impresa.

Sappiamo che le citochine pro-infiammatorie, piccole molecole messaggere del sistema immunitario, sono coinvolte. Ma come agiscono precisamente sulle cellule del cervello, in particolare sulle microglia? Ecco, qui le cose si fanno interessanti.

Cos’è la Neuroinfiammazione e Perché Dovrebbe Interessarci?

La neuroinfiammazione, in parole povere, è la risposta immunitaria che avviene all’interno del cervello e del midollo spinale. Sebbene sia un meccanismo di difesa essenziale a breve termine, quando diventa cronica può fare più danni che altro. È come un fuoco che continua a bruciare a bassa intensità, danneggiando lentamente ma inesorabilmente i delicati circuiti neuronali. È considerata una componente chiave in molte malattie neurodegenerative, dall’Alzheimer al Parkinson, fino alla sclerosi multipla. Capirla è fondamentale per proteggere la salute del nostro cervello.

Microglia: Guardiani Sotto Stress

Le protagoniste indiscusse di questa storia sono le microglia. Immaginatele come le sentinelle immunitarie residenti nel nostro cervello. Hanno un sacco di compiti importanti:

• Tengono pulito, rimuovendo detriti cellulari e agenti patogeni.
• Partecipano alla potatura sinaptica (eliminano le connessioni neuronali inutili).
• Regolano l’eccitabilità dei neuroni.
• Influenzano l’attivazione di altre cellule cerebrali come gli astrociti.

Insomma, sono essenziali per mantenere il cervello in salute. Ma cosa succede quando queste guardiane vanno in tilt? Studi recenti, grazie a tecnologie sofisticate come il sequenziamento dell’RNA a singola cellula, ci hanno mostrato che con l’invecchiamento e in malattie come l’Alzheimer, le microglia possono diventare disfunzionali. Adottano uno stato infiammatorio cronico e, cosa cruciale per il nostro racconto, iniziano ad accumulare lipidi al loro interno, trasformandosi in quelle che vengono chiamate “microglia associate alla malattia” (DAM) o “microglia accumulanti goccioline lipidiche” (LDAM). Questo le rende meno capaci di svolgere i loro compiti di pulizia e più propense a fomentare l’infiammazione. Ma cosa le spinge a questo cambiamento?

Entra in Scena l’IL-21: Un Protagonista Inaspettato?

Qui entra in gioco l’Interleuchina-21 (IL-21). È una citochina pro-infiammatoria nota per il suo ruolo in diverse patologie. I suoi livelli sono alti in malattie autoimmuni come il lupus e la sclerosi multipla, dove peggiora la situazione stimolando la produzione di autoanticorpi. È coinvolta anche nelle infezioni virali croniche, dove aiuta a mantenere attivi i linfociti T CD8+. Studi precedenti del nostro gruppo (e di altri) hanno mostrato che l’IL-21 è elevata anche nel sangue dei pazienti con Alzheimer (AD) e Mild Cognitive Impairment (MCI), e sembra peggiorare la patologia neurodegenerativa. L’abbiamo persino collegata alla depressione maggiore in pazienti con sclerosi multipla e a danni cerebrali acuti come l’ictus.

Insomma, l’IL-21 sembra essere un “cattivo” ricorrente nelle storie di infiammazione e danno neurologico. Ma come agisce esattamente sul cervello, e in particolare sulle microglia? Questa è la domanda a cui abbiamo cercato di rispondere.

L’Esperimento: Cosa Succede Iniettando IL-21?

Per capirci di più, abbiamo fatto un esperimento piuttosto diretto. Abbiamo preso topi giovani e sani e abbiamo iniettato loro IL-21 ricombinante per diverse volte, mimando una condizione di esposizione cronica a questa citochina, simile a quella che si potrebbe avere in certe malattie o infezioni. Poi siamo andati a vedere cosa succedeva nel loro cervello.

I risultati sono stati chiari: l’iniezione di IL-21 ha scatenato una vera e propria tempesta infiammatoria nel cervello dei topi. Abbiamo misurato un aumento significativo di diverse citochine e chemochine pro-infiammatorie, tra cui:

• TNF-α, IL-6, IL-1β, IL-1α, IL-18: tutte molecole note per alimentare l’infiammazione nel cervello. IL-1β e IL-18 sono prodotti dell’attivazione dell’inflammasoma, un complesso molecolare chiave nell’infiammazione. L’IL-18, in particolare, stimola le stesse microglia a produrre altre citochine infiammatorie e può indurre la morte neuronale. IL-6 e TNF-α sono state associate alla perdita di sinapsi e ai deficit cognitivi nell’AD.
• CCL2: una chemochina che richiama altre cellule immunitarie sul luogo dell’infiammazione.
• IFN-γ: un’altra potente citochina infiammatoria.

Curiosamente, un’altra citochina, l’IL-33, che di solito ha un ruolo protettivo e di mantenimento dell’omeostasi nel cervello, è risultata diminuita nei topi trattati con IL-21. Questo suggerisce che l’IL-21 non solo accende l’infiammazione, ma spegne anche alcuni meccanismi protettivi.

Ma l’infiammazione non era l’unica cosa che abbiamo notato. Abbiamo esaminato più da vicino le microglia usando la citometria a flusso. Abbiamo scoperto che le microglia nei topi trattati con IL-21 mostravano segni evidenti di attivazione: esprimevano livelli più alti di MHC-II e CD68, due marcatori classici dello stato attivato/fagocitico delle microglia.

Microglia “Ingrassate”: L’Accumulo di Lipidi

E qui arriva la parte forse più sorprendente. Sappiamo che l’invecchiamento e le malattie neurodegenerative portano a un accumulo di lipidi nel cervello, contribuendo all’infiammazione e al danno neuronale. Poteva l’IL-21 influenzare anche questo aspetto? Per verificarlo, abbiamo usato una sonda fluorescente chiamata BODIPY, che colora specificamente le goccioline di grasso neutro all’interno delle cellule.

Ebbene sì! Le microglia dei topi iniettati con IL-21 avevano un contenuto di lipidi significativamente più alto rispetto ai controlli. Stavano letteralmente “ingrassando”.

Ma come facevano ad accumulare questi grassi? Abbiamo indagato sui recettori coinvolti nell’assorbimento dei lipidi. Abbiamo scoperto che l’IL-21 aumentava l’espressione di due recettori chiave sulla superficie delle microglia:

• CD36: Un recettore “spazzino” fondamentale per captare acidi grassi e anche le famigerate fibrille amiloidi nell’Alzheimer. La sua espressione è fortemente correlata alla patologia AD nei modelli murini e gioca un ruolo anche nella sclerosi multipla.
• TREM-2: Un altro recettore cruciale per la funzione microgliale, che regola l’infiammazione, il metabolismo, la fagocitosi e la sopravvivenza delle microglia. È un fattore di rischio genetico confermato per l’Alzheimer e ha un ruolo importante nel metabolismo dei lipidi (colesterolo, mielina) nel cervello. Promuove la transizione delle microglia verso lo stato DAM, proprio attraverso vie legate ai lipidi.

Quindi, l’IL-21 non solo attiva le microglia e scatena l’infiammazione, ma le spinge anche ad accumulare lipidi aumentando i recettori che li captano.

Conferma in Laboratorio: Le Cellule Microgliali Umane Reagiscono

Ok, questo succede nei topi. Ma l’IL-21 ha un effetto diretto sulle microglia umane? Per scoprirlo, abbiamo usato una linea cellulare immortalizzata di microglia umane, chiamata HMC-3. Le abbiamo esposte all’IL-21 in laboratorio per 72 ore.

I risultati hanno confermato quanto visto nei topi:

• Le cellule HMC-3 trattate con IL-21 producevano più IL-6, segno di infiammazione.
• Accumulavano significativamente più lipidi, come dimostrato dalla colorazione con BODIPY (visibile sia in citometria a flusso che al microscopio a fluorescenza).
• Esprimevano più recettore CD36.
• Curiosamente, in questo modello in vitro, non abbiamo visto un aumento significativo di TREM-2, ma abbiamo osservato un aumento di un altro attore importante nel metabolismo dei lipidi: l’ApoE. L’ApoE interagisce con TREM-2 ed è fondamentale per la gestione del colesterolo nel cervello. È noto che le microglia nei cervelli AD umani e murini sovraregolano l’ApoE.

Abbiamo anche cercato di capire come l’IL-21 potesse orchestrare questi cambiamenti metabolici. Abbiamo guardato alcuni fattori di trascrizione chiave nel metabolismo lipidico e abbiamo scoperto che l’IL-21 aumentava significativamente l’espressione di HIF-1α. Questo fattore è noto per essere associato all’accumulo di lipidi, ad esempio promuovendo l’assorbimento di acidi grassi e la formazione di goccioline lipidiche in condizioni di ipossia. Sembra quindi che l’IL-21 possa agire, almeno in parte, attraverso HIF-1α per “riprogrammare” il metabolismo delle microglia verso l’accumulo di grassi.

Invecchiamento, Infezioni Virali e IL-21: Un Legame Pericoloso?

Abbiamo visto che l’IL-21 è elevata in varie condizioni croniche, incluse malattie autoimmuni, neurologiche e infezioni virali persistenti. L’invecchiamento stesso è spesso accompagnato da infezioni virali croniche latenti (come quella da Citomegalovirus, CMV) che influenzano l’immunità. Poteva esserci un legame?

Abbiamo misurato i livelli di IL-21 nel plasma di persone anziane (>65 anni) e giovani (21-40 anni). Come avevamo già osservato in passato, gli anziani avevano livelli di IL-21 significativamente più alti. Inoltre, la sieropositività per CMV (cioè avere gli anticorpi per il virus, segno di un’infezione passata o latente) era più comune negli anziani. E, cosa interessante, gli individui CMV-positivi tendevano ad avere livelli di IL-21 più alti, soprattutto nel gruppo degli anziani.

Questo ci ha portato a chiederci: le microglia dei topi anziani mostrano cambiamenti simili a quelli indotti dall’iniezione di IL-21 nei topi giovani? Siamo andati a controllare. Abbiamo analizzato le microglia di topi anziani (14 mesi) e giovani. Ebbene sì! Le microglia dei topi anziani mostravano un aumento significativo dell’espressione di MHC-II, CD36 e TREM-2, proprio come quelle dei topi giovani trattati con IL-21. E, non a caso, accumulavano anche molti più lipidi (misurati con BODIPY) rispetto alle microglia giovani.

Sembra quindi che l’aumento di IL-21 che si verifica con l’età (forse legato in parte a infezioni croniche come CMV) possa contribuire ai cambiamenti disfunzionali osservati nelle microglia anziane, incluso l’accumulo di lipidi.

Perché Tutto Questo è Importante?

Questi risultati ci svelano un meccanismo nuovo e, a mio parere, molto importante: l’IL-21 cronica non solo alimenta la neuroinfiammazione direttamente, ma lo fa anche inducendo un’alterazione metabolica nelle microglia, spingendole ad accumulare lipidi e a diventare disfunzionali.

Queste microglia “ingrassate” e infiammate (le LDAMs di cui parlavamo prima) sono state associate a un sacco di problemi nel cervello che invecchia o è malato:

• Sono meno brave a fagocitare, cioè a “mangiare” detriti e aggregati proteici tossici (come le placche di beta-amiloide nell’AD).
• Producono più specie reattive dell’ossigeno (ROS), che danneggiano le cellule circostanti.
• Secernono più citochine pro-infiammatorie, perpetuando il ciclo vizioso.
• È stato addirittura dimostrato che possono uccidere i neuroni in coltura.

Nell’uomo, la quantità di questi corpi lipidici nelle microglia è correlata negativamente con le prestazioni cognitive e positivamente con la quantità di placche amiloidi e grovigli neurofibrillari (l’altra caratteristica patologica dell’AD).

In conclusione, abbiamo identificato l’IL-21 come un fattore chiave che può collegare l’infiammazione sistemica, le infezioni croniche e l’invecchiamento alla disfunzione delle microglia e alla neuroinfiammazione, attraverso questo meccanismo di accumulo lipidico. Capire questo processo apre nuove strade per pensare a future terapie mirate a “riequilibrare” le microglia e a proteggere il nostro cervello. È un campo di ricerca in rapida evoluzione, e sono convinto che scoperte come questa ci avvicinino sempre di più a comprendere e, speriamo, a contrastare le malattie neurodegenerative.

Fonte: Springer