IFITM: Le Proteine Scudo che Ci Difendono da Chikungunya e Zika!

Ciao a tutti, appassionati di scienza e curiosi! Oggi voglio parlarvi di una scoperta che mi ha davvero entusiasmato e che riguarda nemici invisibili ma temibili: i virus Chikungunya (CHIKV) e Zika (ZIKV). Sapete, quelli trasmessi dalle zanzare che possono rovinarci le vacanze e, cosa ben più seria, causare problemi di salute non da poco. La buona notizia? Sembra che il nostro corpo abbia degli assi nella manica, delle proteine speciali chiamate IFITM (Interferon-Induced Transmembrane Proteins), che si stanno rivelando dei veri e propri guerrieri contro queste infezioni. E la cosa ancora più affascinante è come lo fanno!

Ma che diavolo sono queste IFITM?

Allora, cerchiamo di capire. Le IFITM sono proteine che fanno parte della nostra risposta immunitaria innata, la prima linea di difesa che si attiva quando un virus bussa (maldestramente) alla porta delle nostre cellule. Sono geni stimolati dall’interferone (ISG), una sorta di campanello d’allarme che le cellule suonano quando sono sotto attacco. Nello specifico, ci siamo concentrati su tre sorelle di questa famiglia: IFITM1, IFITM2 e IFITM3. Studi precedenti avevano già suggerito il loro ruolo contro altri virus, ma il meccanismo preciso e la loro efficacia contro arbovirus come Chikungunya e Zika nei fibroblasti della pelle umana (le prime cellule che incontrano il virus dopo una puntura di zanzara) non erano ancora chiarissimi. Ed è qui che entriamo in gioco noi!

L’Esperimento: Come Abbiamo Messo alla Prova le IFITM

Per capire cosa combinano queste proteine, abbiamo usato un modello di studio molto realistico: i fibroblasti della pelle umana (cellule HFF-1, per gli amici). Queste cellule sono tra le prime a essere infettate quando una zanzara portatrice di CHIKV o ZIKV ci punge.
Cosa abbiamo fatto? Semplice, in un certo senso.

• Abbiamo “pompato” queste cellule con le proteine IFITM1, IFITM2 o IFITM3, facendogliele sovraesprimere. Un po’ come dare loro un’armatura extra.
• Poi, abbiamo fatto il contrario: abbiamo “silenziato” i geni IFITM, riducendone la quantità nelle cellule. Come togliere loro parte delle difese.

Dopo aver preparato così le nostre cellule, le abbiamo infettate con il virus Chikungunya e, in seguito, anche con il virus Zika, per vedere cosa succedeva. Abbiamo misurato la quantità di RNA virale e il numero di particelle virali prodotte.

Risultati Sorprendenti: Le IFITM Fanno la Differenza!

Ebbene, i risultati sono stati netti! Nelle cellule “potenziate” con IFITM, l’infezione da Chikungunya è stata praticamente azzerata! Sia l’RNA virale che la produzione di nuove particelle virali sono crollati drasticamente (quasi del 100%) rispetto alle cellule di controllo. Questo ci dice che IFITM1, IFITM2 e IFITM3 sono tutte capaci di mettere i bastoni tra le ruote al virus CHIKV.
Quando invece abbiamo ridotto la presenza di IFITM2 e IFITM3, abbiamo osservato un aumento significativo della replicazione virale. Curiosamente, il silenziamento di IFITM1 non ha avuto un impatto così marcato sulla replicazione di CHIKV, nonostante fosse la più espressa. Questo suggerisce che, sebbene tutte e tre abbiano attività antivirale quando sovraespresse, IFITM2 e IFITM3 potrebbero giocare un ruolo più cruciale nella difesa naturale contro CHIKV in queste cellule, forse per la loro localizzazione preferenziale nelle zone della cellula dove il virus cerca di entrare e replicarsi (compartimenti endo/lisosomiali). Le IFITM sembrano quindi agire sia nelle fasi iniziali che in quelle tardive dell’infezione.

Ma Come Funziona Esattamente Questo Superpotere? L’Alterazione delle Vie di Segnalazione

Qui la faccenda si fa ancora più interessante. Non ci siamo accontentati di vedere che le IFITM bloccano il virus, volevamo capire come. Abbiamo analizzato l’espressione di un sacco di geni coinvolti nella risposta immunitaria innata.
È emerso che la sovraespressione delle IFITM scatena una vera e propria riorganizzazione delle difese cellulari:

• Potenziamento dei Recettori Toll-Like (TLR): Abbiamo visto un aumento significativo dell’espressione dei geni TLR3, TLR7, TLR8 e TLR9. Immaginate i TLR come delle sentinelle super attente sulla superficie o all’interno delle nostre cellule, capaci di riconoscere componenti virali. Le IFITM sembrano dare una bella svegliata a queste sentinelle! Anche le molecole a valle di questi recettori, come TRADD, IRAK1, TRAF6 e MAP3K7, che trasmettono il segnale d’allarme, erano più attive.
• Modulazione dei Recettori RIG-I-Like (RLR): Un’altra via di segnalazione importante è quella dei RLR. Qui, le IFITM hanno causato una diminuzione dell’espressione del gene DHX58, che codifica per la proteina LGP2. LGP2 è un po’ un “regolatore negativo”, una sorta di freno a mano per la segnalazione di RIG-I (un altro sensore virale). Togliendo questo freno, la risposta antivirale mediata da RIG-I può partire più spedita. Infatti, anche l’espressione di DDX58 (che codifica per RIG-I stesso) è aumentata.
• Attivazione dei Fattori di Trascrizione Chiave: Di conseguenza, i fattori di trascrizione come IRF3, IRF5 e IRF7, che sono i “messaggeri” che attivano la produzione di interferoni e altre molecole di difesa, erano anch’essi sovraregolati. Più interferoni significa più segnali d’allarme e una risposta antivirale più robusta.
• Spinta alla Segnalazione degli Interferoni (IFN): Coerentemente, anche l’espressione di geni per gli interferoni stessi (IFNA1, IFNA2) e per STAT1 (una proteina cruciale per la risposta agli interferoni) è risultata potenziata.

In pratica, le IFITM non solo agiscono direttamente contro il virus (forse ostacolando la sua fusione con le membrane cellulari, magari inducendo accumuli di colesterolo che rendono la membrana meno “fluida” per il virus, come suggerito da altri studi), ma orchestrano anche una risposta immunitaria più pronta ed efficace. Sembra che dicano alla cellula: “Ehi, preparati, sta arrivando un nemico, attiva tutte le difese!”.

Il Virus Contro-Attacca, Ma le IFITM Aiutano

Interessante notare che, quando abbiamo infettato le cellule che sovraesprimevano IFITM, il virus Chikungunya cercava comunque di smorzare questa risposta immunitaria. Ad esempio, in presenza di infezione, tendeva a ridurre l’espressione dei TLR e degli IRF. Questo ci fa capire quanto sia cruciale una risposta immunitaria innata forte e rapida, e come le IFITM contribuiscano a questo.

Non Solo Chikungunya: Le IFITM Sono Polivalenti!

E la storia non finisce qui! Abbiamo testato l’effetto delle IFITM anche contro il virus Zika (ZIKV), un altro arbovirus che desta preoccupazione. E indovinate un po’? Anche in questo caso, le IFITM hanno mostrato la loro stoffa! La sovraespressione di IFITM1, IFITM2 e IFITM3 ha ridotto significativamente l’RNA virale e le particelle virali di ZIKV. In particolare, IFITM2 e IFITM3 sembravano avere un effetto inibitorio più potente su ZIKV rispetto a IFITM1, e il loro silenziamento aumentava l’infezione. Questo conferma la loro attività antivirale ad ampio spettro, almeno contro questi due arbovirus nei fibroblasti cutanei.

Cosa Significa Tutto Questo per Noi?

Beh, è una notizia promettente! Attualmente, non esistono farmaci antivirali specifici o vaccini ampiamente disponibili per la Chikungunya. Capire come il nostro corpo si difende naturalmente è il primo passo per sviluppare nuove strategie terapeutiche. Le IFITM, con la loro capacità di bloccare l’infezione e potenziare la risposta immunitaria, potrebbero rappresentare dei bersagli interessanti o ispirare nuovi approcci.
Certo, la ricerca è ancora lunga. Dobbiamo capire ancora meglio i dettagli fini di questi meccanismi, come le IFITM interagiscono esattamente con il colesterolo e le membrane, e come queste scoperte fatte in vitro (cioè in laboratorio, sulle cellule) si traducano in vivo, nell’organismo complesso.
Ma ogni passo avanti nella conoscenza è una luce in più nella lotta contro le malattie virali. E sapere che abbiamo questi piccoli ma potentissimi “scudi” proteici dentro di noi, pronti a dar battaglia, è decisamente rassicurante! Continueremo a indagare, perché la scienza è un’avventura senza fine, e chissà quali altre sorprese ci riserva il nostro incredibile sistema immunitario!

Fonte: Springer