Idrogeno Solforato: Un Soffio di Speranza Contro l’Aggregazione Proteica nel Parkinson?

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di qualcosa di veramente affascinante che sta emergendo nel campo della ricerca sulle malattie neurodegenerative, in particolare sul Parkinson. Sapete, questa malattia è un avversario tosto, progressivo, che colpisce il movimento e ha radici profonde nella degenerazione di specifici neuroni e nell’accumulo di una proteina un po’ ribelle: l’alfa-sinucleina (α-Syn). Immaginatela come un filo che, invece di rimanere ordinato, inizia ad aggrovigliarsi su se stesso, formando ammassi insolubili chiamati corpi di Lewy. Questi grovigli sono tossici per le nostre preziose cellule nervose.

Il Nemico Insidioso: L’Aggregazione dell’Alfa-Sinucleina

L’alfa-sinucleina è una proteina normalmente presente nel nostro cervello, soprattutto nelle sinapsi, i punti di contatto tra neuroni. Di solito è una molecola piuttosto flessibile, ma in condizioni patologiche, specialmente in presenza di alcune mutazioni genetiche familiari come la famosa A53T, tende a cambiare forma e ad aggregarsi. Prima forma piccoli gruppi (oligomeri), poi strutture più grandi e filamentose (le fibrille), che si accumulano e reclutano altra proteina sana, innescando una sorta di effetto domino negativo. È come se un pezzo difettoso iniziasse a corrompere tutti gli altri. Capire come fermare questo processo di aggregazione è una delle sfide più grandi nella lotta al Parkinson. Trovare composti che inibiscano questa “attività di semina” (seeding activity), cioè la capacità delle forme aggregate di indurre l’aggregazione di altre molecole sane, è cruciale.

Un Alleato Inaspettato? L’Idrogeno Solforato Entra in Scena

E qui entra in gioco un protagonista che non ti aspetteresti: l’idrogeno solforato (H2S). Sì, proprio lui, quel gas che associamo all’odore di uova marce! Ma aspettate a storcere il naso. L’H2S è anche un “gasotrasmettitore”, una molecola gassosa prodotta naturalmente dal nostro corpo (insieme all’ossido nitrico e al monossido di carbonio) che svolge ruoli fisiologici importanti. Studi precedenti hanno già mostrato che l’H2S ha effetti neuroprotettivi: combatte lo stress ossidativo, ha proprietà anti-infiammatorie e sembra persino ridurre la produzione di frammenti beta-amiloidi, quelli implicati nell’Alzheimer. Visto questo curriculum promettente, ci siamo chiesti: e se l’H2S potesse fare qualcosa anche contro l’aggregazione dell’alfa-sinucleina? Per scoprirlo, abbiamo usato un donatore di H2S, l’idrosolfuro di sodio (NaHS), una sostanza che in acqua rilascia il nostro gas benefico.

Mettiamo alla Prova l’H2S: Esperimenti In Vitro

Abbiamo iniziato osservando cosa succedeva in provetta. Utilizzando una tecnica chiamata EP-QuIC (che permette di monitorare la formazione di fibrille in tempo reale grazie a un colorante fluorescente, il Thioflavin T o ThT), abbiamo messo a confronto la velocità di aggregazione dell’alfa-sinucleina normale (wild-type, wt) e di quella con la mutazione A53T, sia da sola che “seminata” con piccole quantità di fibrille preformate (PFFs). E qui la sorpresa: mentre l’NaHS non sembrava influenzare molto l’aggregazione della proteina wt, ha rallentato significativamente la formazione di fibrille della variante A53T! Sia quando si aggregava da sola (self-seeding) sia quando veniva “innescata” da altre forme (cross-seeding). È come se l’H2S mettesse i bastoni tra le ruote specificamente a questa forma mutata e più aggressiva della proteina. Non solo: osservando le fibrille formate al microscopio elettronico (TEM), abbiamo notato che quelle cresciute in presenza di NaHS, specialmente nel caso della A53T, erano decisamente più corte. Meno grovigli e più piccoli, insomma!

Dalla Provetta alle Cellule: Cosa Succede Dentro?

Ok, i risultati in provetta erano incoraggianti, ma la vera prova del nove è vedere cosa succede all’interno delle cellule viventi. Abbiamo quindi utilizzato un modello cellulare (cellule HEK 293T modificate per produrre grandi quantità di alfa-sinucleina A53T marcata con una proteina fluorescente gialla, YFP). Abbiamo “infettato” queste cellule con piccole quantità di fibrille preformate (i “semi”) e abbiamo osservato se l’NaHS potesse impedire la formazione di aggregati intracellulari. Ebbene sì! Il trattamento con NaHS ha ridotto significativamente sia il numero che la lunghezza dei filamenti di alfa-sinucleina aggregata che si formavano dentro le cellule. Utilizzando tecniche di microscopia avanzate (come la super-risoluzione N-SIM e l’analisi FRET, che misura l’interazione tra proteine marcate con colori diversi), abbiamo potuto visualizzare e quantificare questa riduzione degli aggregati. Sembra proprio che l’H2S riesca a contrastare l’effetto domino negativo anche nell’ambiente complesso di una cellula.

Non Solo Aggregazione: H2S Salva le Cellule!

Ma fermare l’aggregazione è solo una parte della storia. La cosa più importante è: questo effetto si traduce in una maggiore sopravvivenza delle cellule? Sappiamo che l’accumulo di alfa-sinucleina aggregata è tossico. Abbiamo quindi esposto diverse linee cellulari (HEK 293T normali, quelle che sovraesprimono A53T, e cellule neuronali SH-SY5Y, più simili a quelle colpite nel Parkinson) a varie fibrille preformate, con e senza NaHS. I risultati sono stati chiari: le fibrille (specialmente quelle wt, H50Q e A53T) erano tossiche e riducevano la vitalità cellulare, come misurato con un test chiamato XTT. Ma quando le cellule venivano trattate con NaHS, la loro vitalità veniva in gran parte recuperata! L’H2S non solo riduceva i grovigli proteici, ma proteggeva attivamente le cellule dalla loro tossicità. È un doppio colpo vincente!

Perché Funziona? Un’Ipotesi Affascinante

Come fa l’H2S a fare tutto questo, e perché sembra funzionare meglio sulla forma A53T? L’ipotesi è legata alla struttura stessa della proteina e alle interazioni idrofobiche. L’alfa-sinucleina ha regioni idrofobiche (che “non amano” l’acqua) che sono cruciali per l’aggregazione. La mutazione A53T, pur introducendo un residuo più idrofilo (che ama l’acqua), altera l’impacchettamento complessivo e sembra favorire contatti idrofobici specifici che portano all’aggregazione. L’H2S è una molecola piccola, leggermente polare ma anche lipofila, capace di permeare le membrane e forse di insinuarsi in queste tasche idrofobiche. Potrebbe agire “disturbando” questi contatti critici, impedendo alle molecole di A53T di appiccicarsi tra loro in modo anomalo. Il fatto che l’effetto sia meno marcato sulla proteina wt suggerisce che l’H2S interagisca in modo specifico con la conformazione alterata indotta dalla mutazione A53T. È un meccanismo d’azione mirato, quasi “personalizzato”.

Uno Sguardo al Futuro: Speranze Terapeutiche

Questi risultati sono davvero entusiasmanti! Dimostrano che l’idrogeno solforato, o meglio i composti che lo rilasciano come l’NaHS, non solo possiede le note proprietà antiossidanti e anti-infiammatorie, ma potrebbe avere un meccanismo d’azione diretto sull’aggregazione dell’alfa-sinucleina, specialmente nelle forme legate a mutazioni specifiche come la A53T. Questo apre nuove strade per lo sviluppo di terapie per il Parkinson. Certo, siamo ancora agli inizi. Questi studi sono stati condotti in vitro e su modelli cellulari. Serviranno molte altre ricerche per capire se questi effetti si confermano in organismi più complessi e se molecole donatrici di H2S possano essere sicure ed efficaci nell’uomo. Tuttavia, l’idea che una molecola così semplice, prodotta anche dal nostro corpo, possa contrastare uno dei meccanismi chiave del Parkinson è incredibilmente promettente. È un piccolo soffio, quello dell’H2S, che potrebbe portare una ventata di speranza. Continueremo a indagare!

Fonte: Springer