IC100: L’Anticorpo Rivoluzionario che Spegne l’Infiammazione nel Parkinson?

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di qualcosa che mi appassiona profondamente e che potrebbe rappresentare una svolta incredibile nella lotta contro malattie neurodegenerative come il Parkinson (PD) e la demenza a corpi di Lewy (LBD). Parliamo di infiammazione cronica nel cervello e di come un nuovo approccio, basato su un anticorpo chiamato IC100, stia mostrando risultati davvero promettenti.

Il Problema: Quando le Proteine Fanno i Capricci

Avete mai sentito parlare di α-sinucleina? È una proteina normalmente presente nei nostri neuroni, ma in malattie come il Parkinson tende ad aggregarsi in forme anomale, formando quelli che chiamiamo corpi di Lewy. Questi aggregati sono un po’ come “spazzatura” proteica che il cervello non riesce a smaltire correttamente.

Ma non è tutto. Questi aggregati di α-sinucleina non se ne stanno buoni buoni, anzi! Scatenano una risposta infiammatoria cronica. Immaginate un piccolo incendio che continua a covare nel cervello, danneggiando lentamente i neuroni, specialmente quelli preziosissimi che producono dopamina nella substantia nigra, fondamentali per il controllo dei movimenti.

Al centro di questa infiammazione c’è un complesso molecolare chiamato inflammasoma. Pensatelo come un sistema d’allarme cellulare. Quando rileva un pericolo (come gli aggregati proteici), si attiva e dà il via a una cascata di segnali infiammatori. Una proteina chiave in questo processo è la ASC. Questa proteina ha una caratteristica particolare: può anch’essa aggregarsi formando delle strutture chiamate “ASC specks”. Questi “speck” sono particolarmente insidiosi perché possono uscire dalle cellule e andare a “contagiare” altre cellule vicine, amplificando l’infiammazione come un effetto domino. È un circolo vizioso che contribuisce alla progressione della malattia.

Cosa Abbiamo Scoperto Guardando da Vicino

Nel nostro studio, abbiamo voluto vederci chiaro. Abbiamo analizzato campioni di cervello post-mortem di persone con e senza queste malattie (chiamate sinucleinopatie). E cosa abbiamo trovato?

• Nei neuroni dopaminergici dei pazienti con Parkinsonismo, c’era un aumento dell’espressione di ASC e di un’altra proteina dell’inflammasoma, la NLRP1. Queste proteine sembravano “collaborare” con l’α-sinucleina modificata (specificamente fosforilata in un punto chiamato serina 129, o pS129, un noto marcatore di patologia) proprio all’interno dei corpi di Lewy. È come se l’infiammazione e l’aggregazione proteica andassero a braccetto.
• Un’altra proteina dell’inflammasoma, la NLRP3, era invece presente soprattutto nelle microglia, le cellule immunitarie residenti del cervello. Questo suggerisce che diversi tipi di cellule nel cervello contribuiscono all’infiammazione attraverso meccanismi leggermente diversi, ma sempre coinvolgendo l’inflammasoma.
• Abbiamo visto che le microglia “mangiano” (fagocitano) questi ASC specks che trovano nello spazio extracellulare, e questo le attiva ulteriormente, peggiorando l’infiammazione.

L’Eroe della Situazione: IC100

Ed ecco che entra in gioco IC100. Cos’è? È un anticorpo monoclonale umanizzato (una sorta di missile guidato molecolare) che abbiamo sviluppato specificamente per riconoscere e legarsi alla proteina ASC. L’idea è semplice ma potente: se blocchiamo ASC, possiamo impedire la formazione degli “speck” e l’attivazione dell’inflammasoma?

Per testarlo, abbiamo fatto degli esperimenti affascinanti:

1. Abbiamo preso gli ASC specks isolati dal siero di pazienti con Parkinson e dal cervello di pazienti con demenza a corpi di Lewy.
2. Abbiamo messo questi “speck” a contatto con cellule immunitarie (macrofagi e microglia) in coltura.
3. Come previsto, questi ASC specks hanno scatenato l’inferno: attivazione dell’inflammasoma (misurata tramite l’attività della caspasi-1, un enzima chiave) e morte cellulare (citotossicità, misurata dal rilascio di LDH).

Ma la parte più emozionante è stata quando abbiamo pre-trattato le cellule con IC100 prima di esporle agli ASC specks. Il risultato? IC100 è riuscito a bloccare significativamente l’attivazione dell’inflammasoma e la citotossicità indotte dagli ASC specks! È come se IC100 avesse spento l’interruttore dell’infiammazione.

Non Solo Infiammazione: Un Effetto Inatteso sull’α-Sinucleina

C’era un’altra sorpresa. Sappiamo che l’α-sinucleina fosforilata (pS129) è un segno distintivo della patologia nel Parkinson. Circa il 90% dell’α-sinucleina aggregata nei corpi di Lewy è in questa forma modificata. Ci siamo chiesti: IC100, bloccando l’infiammazione legata ad ASC, potrebbe influenzare anche questo aspetto?

Abbiamo trattato delle cellule microgliali umane con aggregati preformati di α-sinucleina (fibrille). Questo trattamento, come atteso, ha aumentato i livelli di pS129 all’interno delle cellule e ha attivato l’inflammasoma. Ma quando abbiamo aggiunto IC100 insieme alle fibrille di α-sinucleina… voilà! Non solo l’attivazione dell’inflammasoma (attività della caspasi-1 e rilascio di IL-1β) è stata ridotta, ma anche i livelli di pS129 sono diminuiti significativamente. IC100 non ha cambiato i livelli totali di α-sinucleina, ma sembra interferire specificamente con la sua fosforilazione patologica indotta dagli aggregati stessi.

Abbiamo anche osservato al microscopio confocale che, nelle cellule trattate con IC100, la pS129 residua tendeva a localizzarsi diversamente, più vicino alla membrana cellulare. Il significato preciso di questo cambiamento di localizzazione è ancora da chiarire, ma suggerisce che IC100 potrebbe influenzare non solo l’infiammazione ma anche il modo in cui la cellula gestisce l’α-sinucleina patologica.

Cosa Significa Tutto Questo? Una Nuova Speranza all’Orizzonte

Questi risultati sono davvero incoraggianti. Dimostrano che:

• Gli aggregati di ASC provenienti da pazienti con PD e LBD sono potenti attivatori dell’infiammazione.
• L’anticorpo IC100 può bloccare efficacemente questa attivazione infiammatoria.
• IC100 sembra avere anche un effetto benefico sulla riduzione della forma patologica (pS129) dell’α-sinucleina.

Questo apre la strada a IC100 come potenziale strategia terapeutica innovativa per le sinucleinopatie come il Parkinson e la demenza a corpi di Lewy. Colpire l’infiammazione mediata da ASC potrebbe non solo ridurre il danno neuronale diretto causato dall’infiammazione cronica, ma anche interferire con la propagazione della patologia legata all’α-sinucleina.

Certo, siamo ancora nelle fasi di ricerca preclinica, ma i dati sono solidi e puntano in una direzione molto promettente. L’idea di poter “spegnere” questo fuoco infiammatorio nel cervello e contemporaneamente ridurre un marcatore chiave della patologia proteica è qualcosa che ci dà grande speranza per il futuro. Chissà, forse IC100 sarà uno degli strumenti che ci permetterà di modificare realmente il corso di queste malattie devastanti. Continueremo a lavorarci con passione!

Fonte: Springer