Virus Nipah: L’Intelligenza Artificiale Scova Nuovi Farmaci nel Cyberspazio!

Amici lettori, preparatevi per un viaggio affascinante nel mondo della ricerca scientifica, dove la tecnologia più avanzata si mette al servizio della nostra salute! Oggi vi parlo di una sfida enorme: la lotta contro il virus Nipah (NiV), un tipaccio davvero pericoloso che sta tenendo sulle spine la comunità scientifica globale. Ma non temete, perché l’ingegno umano, potenziato dall’intelligenza artificiale, sta aprendo strade impensabili fino a poco tempo fa.

Il Nemico Invisibile: Il Virus Nipah

Immaginate un nemico invisibile, subdolo e letale: ecco, questo è il virus Nipah. Fa parte della famiglia Paramyxoviridae, e non è uno di quelli con cui scherzare. Ha un tasso di mortalità che fa accapponare la pelle, oscillando tra il 40% e il 75%. Originariamente ospitato dai pipistrelli della frutta del genere Pteropus, ha dimostrato di poter fare il salto agli umani, e peggio ancora, di trasmettersi da persona a persona. La prima volta che ha fatto parlare di sé è stato nel 1998 in Malesia, e da allora ha causato focolai sporadici, soprattutto nel Sud e Sud-est asiatico, con impatti devastanti.
I sintomi? Un vero incubo: febbre, problemi neurologici come confusione e convulsioni, difficoltà respiratorie, tremori, spasmi muscolari… insomma, un quadro clinico che non augureremmo a nessuno.

La Sfida: Trovare un Tallone d’Achille

La domanda sorge spontanea: come lo fermiamo? Finora, le armi a nostra disposizione sono state un po’ spuntate. Si è tentato di riutilizzare antivirali ad ampio spettro come il Ribavirin (usato in emergenza per l’encefalite da NiV), il Remdesivir (che ha mostrato efficacia nei modelli animali) o il Favipiravir e il Galidesivir. Anche gli anticorpi monoclonali, come l’m102.4, hanno dato qualche speranza, ma la loro produzione e distribuzione sono complicate. È chiaro che serve qualcosa di nuovo, di mirato. E qui, amici, entra in gioco la scienza computazionale!

Il Bersaglio Perfetto: La Glicoproteina G

Ogni virus ha un suo “codice d’accesso” per entrare nelle nostre cellule. Per il Nipah, questo codice è gestito da due glicoproteine chiave sulla sua superficie: la glicoproteina di attacco (G) e quella di fusione (F). La proteina G è particolarmente cruciale: è lei che si lega ai recettori sulle nostre cellule, come l’efrina-B2 e l’efrina-B3, presenti soprattutto sulle cellule endoteliali e neuronali. Bloccando la proteina G, potremmo idealmente impedire al virus di agganciarsi e iniziare l’infezione. Ecco perché è diventata un bersaglio super promettente per lo sviluppo di terapie antivirali.

La Rivoluzione “In Silico”: Quando il Computer Diventa Laboratorio

E se vi dicessi che gran parte di questa caccia avviene… al computer? Esatto! Parliamo di metodi in silico, un termine figo per dire “simulazioni al computer”. Questi approcci hanno rivoluzionato la scoperta di farmaci. Immaginate di poter setacciare enormi librerie di composti chimici, testare come interagiscono con il nostro bersaglio virale, e ottimizzare i candidati migliori, tutto questo riducendo drasticamente tempi e costi rispetto agli esperimenti tradizionali in provetta. Le piccole molecole terapeutiche sono fantastiche per questo, perché le loro dimensioni consentono loro di interagire facilmente con i bersagli biologici.
Nel nostro caso, l’obiettivo era proprio questo: usare la potenza dei computer, inclusa l’intelligenza artificiale, per scovare e perfezionare piccole molecole capaci di mettere i bastoni tra le ruote alla glicoproteina G del Nipah.

La Nostra Strategia: Un Mix di Intelligenza Artificiale e Chimica Computazionale

Allora, come abbiamo fatto? Siamo partiti da una libreria di 754 composti antivirali. Il primo passo è stato una sorta di “controllo qualità” usando la famosa Regola dei Cinque di Lipinski. Questa regola ci aiuta a capire se una molecola ha buone probabilità di essere assunta per via orale e di comportarsi bene nel corpo (peso molecolare, lipofilia, ecc.). Dei 754 iniziali, 498 hanno passato questo test.
Poi è entrata in scena l’intelligenza artificiale, con uno strumento chiamato DeepPurpose. Questo framework basato sul deep learning è specializzato nel predire le interazioni farmaco-bersaglio (DTI). Gli abbiamo dato in pasto la sequenza aminoacidica della glicoproteina del Nipah e le stringhe SMILES (una sorta di codice identificativo) dei nostri composti. DeepPurpose ha calcolato la probabilità di interazione per ogni coppia, permettendoci di restringere il campo a 333 composti con il potenziale più alto.
A questo punto, abbiamo iniziato il lavoro più “strutturale”:

• Docking Molecolare: Immaginatelo come cercare la chiave giusta per una serratura molto complessa. Abbiamo usato AutoDock 4.2 per simulare come queste 333 molecole (e alcuni composti di controllo, G1-G5, già noti per interagire con NiV-G) si “incastrano” nel sito di legame della proteina G (identificato con CASTp). L’obiettivo? Trovare quelle con la migliore “affinità di legame”, misurata in kcal/mol (più negativo è, meglio è). Il nostro miglior controllo, G5, aveva un punteggio di -9.3 kcal/mol.
• Teoria del Funzionale della Densità (DFT): Una volta identificati i 5 migliori candidati dal docking (alcuni con punteggi fino a -10.2 kcal/mol!), siamo passati alla DFT. Questo metodo di chimica quantistica ci dà informazioni preziose sulle proprietà elettroniche delle molecole, come la loro stabilità e reattività. Abbiamo calcolato l’energia DFT, il gap HOMO-LUMO (un indicatore di stabilità/reattività) e altri parametri.
• Simulazioni di Dinamica Molecolare (MD): I tre composti che hanno brillato nell’analisi DFT, insieme al controllo, sono stati sottoposti a simulazioni MD per 100 nanosecondi usando GROMACS. Queste simulazioni ci mostrano come il complesso proteina-ligando si comporta nel tempo, la sua stabilità, flessibilità e le interazioni chiave come i legami idrogeno. Abbiamo analizzato parametri come RMSD (deviazione quadratica media, per la stabilità strutturale) e RMSF (fluttuazione quadratica media, per la flessibilità residua).
• Calcolo dell’Energia Libera di Legame (MM/GBSA): Infine, per avere una stima più accurata della forza del legame, abbiamo calcolato l’energia libera di legame usando il metodo MM/GBSA.

I Risultati: E il Vincitore È…

Dopo tutto questo lavoro computazionale, è emerso un campione! Tra i 333 composti testati con il docking, 270 si sono legati con successo. Tra questi, alcuni hanno mostrato punteggi di legame eccezionali, superando il nostro controllo G5. I composti 5,279,171 e 9,956,222 hanno raggiunto un incredibile -10.2 kcal/mol! Altri, come 154,701,550, 138,567,123 e 129,130,827, non erano da meno, con punteggi tra -9.9 e -9.4 kcal/mol.
L’analisi DFT ha ulteriormente raffinato la selezione. Il composto 138,567,123 ha mostrato la migliore stabilità elettronica, con l’energia DFT più bassa (-1976.74 Hartree) e un buon gap HOMO-LUMO (0.83 eV). Anche il composto 5,279,171 si è distinto per stabilità.
Ma è nelle simulazioni di dinamica molecolare che il composto 138,567,123 ha davvero rubato la scena. Ha dimostrato:

• Stabilità Strutturale: Valori di RMSD minimi sia per la proteina che per il ligando, indicando un complesso stabile.
• Legami Idrogeno Costanti: Ha formato un numero maggiore e più costante di legami idrogeno con la proteina rispetto al controllo, suggerendo un’interazione forte e affidabile.
• Energia Libera di Legame Superiore: Il calcolo MM/GBSA ha rivelato un’energia di legame totale di -24.04 kcal/mol, la più favorevole tra tutti i candidati e significativamente migliore del controllo G5 (-21.64 kcal/mol).

Questi risultati sono notevoli, specialmente se confrontati con studi precedenti dove i migliori composti avevano affinità di legame previste intorno a -9.2 kcal/mol o anche inferiori. Il nostro approccio, che integra machine learning e metodi computazionali classici, sembra aver dato i suoi frutti!

Cosa Significa Tutto Questo? E Adesso?

Questo studio, amici, è una dimostrazione lampante di come la tecnologia possa darci una grossa mano nella lotta contro malattie complesse. L’uso combinato di machine learning, docking, DFT e MD ci ha permesso di identificare un candidato antivirale, il ligando 138,567,123, che sulla carta sembra avere tutte le carte in regola per contrastare il virus Nipah.
Certo, siamo ancora nel mondo virtuale, quello delle simulazioni. Questi risultati in silico sono incredibilmente promettenti, ma come ogni bravo scienziato sa, devono essere confermati sperimentalmente. Il prossimo passo, fondamentale, sarà testare il nostro campione 138,567,123 (e magari qualche suo “cugino” chimico) in laboratorio, prima in vitro (sulle cellule) e poi, se tutto va bene, in vivo (su modelli animali).

Un Passo Avanti Contro il Nipah

Insomma, abbiamo fatto un bel passo avanti nella lotta contro il virus Nipah. Abbiamo dimostrato che puntare alla glicoproteina G con piccole molecole è una strategia valida e che gli strumenti computazionali, inclusa l’intelligenza artificiale, possono accelerare enormemente il processo di scoperta di nuovi farmaci. Il composto 138,567,123 è ora sotto i riflettori come un candidato promettente. La strada è ancora lunga, ma la direzione sembra quella giusta. E io, da appassionato di scienza, non vedo l’ora di vedere cosa ci riserverà il futuro!

Fonte: Springer