Terapia Anti-TNF e Tubercolosi: Il DNA Ha Qualcosa da Dirci sui Rischi? Un’Indagine sugli HLA-B

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di un argomento che mi affascina parecchio e che tocca da vicino tanti pazienti: le terapie anti-TNF e un loro possibile, ma temuto, effetto collaterale, la tubercolosi (TB). Come sapete, questi farmaci sono una vera manna dal cielo per chi combatte malattie reumatologiche come l’artrite reumatoide, la spondilite anchilosante o l’artrite psoriasica, soprattutto quando le cure di prima linea non bastano più. Ma, come spesso accade in medicina, c’è un “ma”.

Il Lato Oscuro degli Anti-TNF: Il Rischio Tubercolosi

Uno dei problemi legati all’uso degli anti-TNF è il rischio di infezioni opportunistiche, e tra queste, la riattivazione della tubercolosi latente è una delle più significative. Nonostante tutte le precauzioni, come lo screening prima di iniziare la terapia, purtroppo continuano a emergere nuovi casi. In uno studio precedente a cui ho partecipato, avevamo già notato che usare l’isoniazide (un farmaco preventivo) per meno di nove mesi e l’impiego di infliximab (uno specifico anti-TNF) erano fattori di rischio indipendenti per lo sviluppo della TB.

Ma c’è di più. Mi sono sempre chiesto: perché alcuni pazienti sviluppano la TB e altri no, pur seguendo terapie simili? C’entra forse la genetica? Sappiamo da tempo che alcune varianti genetiche, in particolare legate agli antigeni leucocitari umani (HLA), sembrano associate a un maggior rischio di sviluppare la TB “comune”, quella che si prende nella comunità. Si è parlato di legami con HLA-B8, -B18, -B5, -B27. Ci sono anche casi familiari che suggeriscono una predisposizione genetica.

Un altro indizio che mi ha incuriosito è stata la maggiore frequenza di TB tra i pazienti con malattia di Behçet trattati con anti-TNF. Questa osservazione mi ha fatto pensare: e se specifici sottotipi di HLA-B giocassero un ruolo chiave nello sviluppo della TB proprio durante la terapia anti-TNF? Le linee guida attuali si concentrano solo sullo screening pre-terapia, ma capire se c’è una predisposizione genetica potrebbe essere importantissimo, specialmente per i pazienti più a rischio.

La Nostra Indagine: A Caccia di Indizi nel DNA

Così, abbiamo deciso di vederci chiaro. L’obiettivo del nostro studio era proprio questo: andare a valutare i sottotipi di HLA-B nei pazienti che hanno sviluppato la TB mentre erano in trattamento con anti-TNF e confrontarli con altri tre gruppi:

• Pazienti con TB “comune” (non legata agli anti-TNF).
• Pazienti in terapia anti-TNF che NON hanno sviluppato TB.
• Persone sane come gruppo di controllo.

Abbiamo messo insieme un bel po’ di persone: 35 pazienti con TB comunitaria (Gruppo 1), 47 che hanno sviluppato TB durante la terapia anti-TNF (Gruppo 2), 61 in terapia anti-TNF senza TB (Gruppo 3) e 40 controlli sani (Gruppo 4). Da tutti loro, abbiamo prelevato un campione di sangue per analizzare geneticamente i sottotipi di HLA-B, ovviamente dopo aver ottenuto tutte le approvazioni etiche necessarie. Per la diagnosi di TB attiva, ci siamo basati su criteri rigorosi: presenza del bacillo di Mycobacterium tuberculosis nell’espettorato o nel lavaggio broncoalveolare, coltura positiva, PCR positiva o reperti istopatologici compatibili.

I pazienti del Gruppo 2 provenivano da diversi centri di reumatologia in Turchia. Quelli del Gruppo 3 erano seguiti da almeno 48 mesi senza aver sviluppato TB e avevano un test Quantiferon negativo all’inizio. I controlli sani (Gruppo 4) erano studenti, infermieri e personale ospedaliero senza storia di malattie e con un test PPD (tubercolina) negativo. Abbiamo raccolto dati demografici, clinici, di laboratorio e di imaging, in parte retrospettivamente. L’analisi genetica degli HLA-B è stata fatta con un kit specifico (LIFECODES HLA-B eRES SSO Typing) e tecniche di PCR e ibridazione, analizzando poi i risultati con software dedicati.

Cosa Abbiamo Scoperto? Sorprese e Conferme

E qui viene il bello! Analizzando tutti i dati, abbiamo notato delle differenze significative tra i quattro gruppi solo per alcuni sottotipi specifici: HLA-B5, HLA-B8, HLA-B27 e HLA-B38.

In particolare, l’HLA-B8 sembrava essere significativamente più frequente nel Gruppo 2, quello dei pazienti che avevano sviluppato TB sotto anti-TNF (p=0.040). Questo ci ha fatto drizzare le antenne! Poteva essere l’indizio che cercavamo? Purtroppo, però, quando abbiamo applicato una correzione statistica più rigorosa (la correzione di Bonferroni, necessaria quando si fanno tanti confronti), questa significatività è svanita. Peccato! Sembrava promettente, ma i numeri, alla fine, non hanno confermato un legame così forte in questo specifico contesto.

Per quanto riguarda l’HLA-B27, la storia è diversa. Questo sottotipo era significativamente più alto in *entrambi* i gruppi trattati con anti-TNF (Gruppo 2 e Gruppo 3) rispetto agli altri due gruppi (TB comunitaria e sani). Ma attenzione, non c’era differenza significativa tra i pazienti anti-TNF che avevano sviluppato TB e quelli che non l’avevano sviluppata. La spiegazione qui è abbastanza chiara: una grande percentuale di pazienti in questi due gruppi (quasi il 49% nel Gruppo 2 e oltre l’83% nel Gruppo 3) soffriva di spondilite anchilosante (AS), una malattia fortemente associata proprio all’HLA-B27. Quindi, questo risultato era atteso e legato alla malattia di base, non necessariamente a un rischio specifico di TB indotta da anti-TNF.

E gli altri? L’HLA-B5 è risultato più frequente nel gruppo con TB comunitaria, in linea con alcuni studi precedenti che lo associavano alla TB in certe popolazioni e alla malattia di Behçet (che, come accennato, sembrava avere più TB sotto anti-TNF). Tuttavia, la sua frequenza nel nostro Gruppo 2 (anti-TNF con TB) era più bassa del previsto. Per l’HLA-B38, un allele meno studiato in relazione alla TB, abbiamo visto una frequenza maggiore nel gruppo con TB comunitaria, seguito dal gruppo anti-TNF con TB, ma i numeri erano troppo piccoli e i risultati non significativi per trarre conclusioni.

Un’altra conferma interessante dal nostro studio riguarda il tipo di TB: nei pazienti che la sviluppavano sotto anti-TNF, era più frequente la forma extra-polmonare (linfonodi, miliare, peritoneale, intestinale, ossea – oltre il 53%) rispetto ai casi di TB comunitaria, dove predominava la forma polmonare (65%). Questo è in linea con quanto già riportato in letteratura.

Tra Genetica e Terapia: Un Puzzle Complesso

Quindi, cosa ci dice tutto questo? Beh, che la faccenda è complessa. Il meccanismo per cui gli anti-TNF aumentano il rischio di riattivazione della TB non è chiarissimo, ma si pensa che interferiscano con la normale risposta immunitaria mediata dal TNF contro il micobatterio. Gli HLA giocano un ruolo cruciale nel presentare gli antigeni batterici al sistema immunitario, quindi è logico pensare che varianti diverse possano influenzare la suscettibilità.

La letteratura precedente suggeriva un ruolo per HLA-B8 nella TB comunitaria. Noi, però, non abbiamo potuto confermare questa associazione specifica per i pazienti che sviluppano TB durante la terapia anti-TNF. È possibile che i meccanismi in gioco in questo contesto siano diversi o che altri fattori genetici o ambientali siano più rilevanti.

Limiti e Prospettive Future

Come ogni studio, anche il nostro ha dei limiti. Primo, abbiamo analizzato solo i sottotipi HLA-B. Un’analisi dell’intero genoma sarebbe stata più completa, ma i costi sono proibitivi. Secondo, per gli studi genetici servirebbero numeri ancora più grandi, ma trovare molti pazienti che sviluppano TB sotto anti-TNF sta diventando (fortunatamente!) più difficile grazie a screening migliori. Terzo, i sottotipi HLA variano molto tra diverse popolazioni etniche e geografiche, quindi i nostri risultati, ottenuti principalmente su pazienti turchi, potrebbero non essere generalizzabili.

In Conclusione: La Ricerca Continua!

Per quanto ne so, questo è il primo studio che ha cercato di sbrogliare la matassa dei sottotipi HLA-B nei pazienti che sviluppano TB durante la terapia anti-TNF, confrontandoli con diversi gruppi. Sebbene la letteratura suggerisse un legame tra HLA-B8 e la TB comunitaria, non abbiamo trovato prove solide che questo valga anche per chi è in cura con anti-TNF.

Il messaggio da portare a casa? Al momento, non possiamo indicare un particolare sottotipo HLA-B come un campanello d’allarme sicuro per il rischio di TB in questi pazienti. Ma questo non significa che la genetica non conti! Significa solo che la storia è probabilmente più complicata e che servono studi più ampi, magari su popolazioni diverse e con tecnologie più avanzate, per capire davvero come i nostri geni interagiscono con queste potenti terapie e con il rischio di infezioni. La ricerca, come sempre, deve andare avanti!

Fonte: Springer