HIV in Liberia: Dolutegravir Vince la Sfida (ma Occhio alla Rara Resistenza!)

Amici, oggi voglio parlarvi di una questione che mi sta molto a cuore e che, sono sicuro, interesserà anche voi: la lotta contro l’HIV, in particolare in contesti difficili come quello della Liberia. Recentemente, mi sono imbattuto in uno studio affascinante che getta nuova luce sull’efficacia di un farmaco, il dolutegravir (DTG), e sulla temuta farmacoresistenza. Preparatevi, perché i risultati sono davvero interessanti e, per certi versi, rincuoranti!

Un Contesto Complesso: L’HIV in Liberia e la Transizione al Dolutegravir

Come sapete, l’Africa subsahariana porta il peso maggiore dell’epidemia di HIV. Per anni, le terapie antiretrovirali (ART) di prima linea si sono basate su farmaci chiamati inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI), come l’efavirenz (EFV) e la nevirapina (NVP). Questi farmaci, pur avendo salvato innumerevoli vite, presentano alcuni limiti: tossicità non trascurabile e una bassa barriera genetica alla resistenza. Questo significa che il virus può “imparare” a eluderli con relativa facilità. Pensate che nel 2020, circa il 24% degli adulti e il 45% dei bambini in terapia con NNRTI nei paesi a basso e medio reddito avevano sviluppato resistenza!

Per questo, nel 2018, l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha raccomandato un cambio di rotta: passare a regimi basati sul dolutegravir (DTG), un inibitore dell’integrasi (InSTI), in combinazione con due inibitori nucleos(t)idici della trascrittasi inversa (NRTI). Il DTG è considerato più potente e con una barriera genetica alla resistenza più alta. La Liberia, come molti altri paesi, ha iniziato questa transizione, introducendo una combinazione a dose fissa di DTG, tenofovir (TDF) e lamivudina (3TC). Una mossa importante, ma che solleva interrogativi: come sta andando? E la resistenza al DTG, è un problema reale? Fino ad ora, i dati specifici per la Liberia erano scarsi.

Lo Studio HONOR: Facciamo Luce sulla Situazione

Ed è qui che entra in gioco lo studio che ho analizzato, chiamato HONOR (CoHOrt Clinical, Viral, and ImmuNOlogic Monitoring Study of People Living with Retroviral Infection in Liberia). I ricercatori hanno esaminato i dati di arruolamento (tra il 2019 e il 2022) di 1276 persone con HIV, già in terapia antiretrovirale, provenienti da cinque importanti cliniche di Monrovia. Hanno raccolto informazioni socio-demografiche, misurato la carica virale plasmatica (pVL), il numero di linfociti CD4 e, crucialmente, hanno effettuato test di farmacoresistenza tramite sequenziamento di nuova generazione nei partecipanti con fallimento virologico (cioè con una carica virale ≥1000 copie/mL).

Cosa è emerso? Innanzitutto, un dato molto positivo: l’81% dei partecipanti aveva una soppressione virologica ottimale (pVL <40 copie/mL)! Questo è un grande successo. La maggioranza dei partecipanti (74%) era in terapia con regimi a base di DTG, mentre il 23% seguiva ancora regimi basati su NNRTI.

Il fallimento virologico è stato riscontrato nel 7,5% dei partecipanti. Ma ecco il punto chiave: era significativamente meno prevalente nei pazienti trattati con DTG rispetto a quelli con NNRTI (5,3% contro 14%). Un risultato che, da solo, giustifica ampiamente la transizione al DTG.

Chi Rischia di Più il Fallimento Terapeutico?

Lo studio ha anche identificato alcuni fattori associati a un maggior rischio di fallimento virologico. Questi includono:

• Età inferiore ai 50 anni (con un rischio particolarmente elevato per i più giovani, <15 anni e 15-24 anni)
• Conta dei CD4 inferiore a 200 cellule/µL (un indicatore di un sistema immunitario più compromesso)
• Livelli di emoglobina inferiori a 11 g/dL (anemia)
• Essere in trattamento con i vecchi farmaci come EFV, NVP o zidovudina (AZT)

Questi dati sono preziosi perché, in contesti con risorse limitate per il monitoraggio della carica virale e i test di resistenza, variabili misurate di routine come l’emoglobina o la conta dei CD4 potrebbero fungere da campanelli d’allarme per intensificare il monitoraggio.

La Questione Cruciale: La Farmacoresistenza

Ora veniamo al nocciolo della questione per chi, come me, si occupa di questi temi: la resistenza ai farmaci. Nei 70 partecipanti con fallimento virologico per i quali è stato possibile sequenziare il virus, la prevalenza di resistenza ad almeno un antiretrovirale era alta: l’81%. Questo non sorprende, dato che si tratta di persone che hanno fallito la terapia.

La maggior parte di questa resistenza riguardava, come prevedibile, gli NNRTI (79%) e gli NRTI (61%). Addirittura, il 60% presentava resistenza sia agli NRTI che agli NNRTI. Questi dati sono in linea con studi precedenti in Liberia e in altre parti dell’Africa subsahariana.

Ma la notizia veramente importante, e direi entusiasmante, riguarda il DTG e gli altri InSTI (inibitori dell’integrasi) e gli IP (inibitori della proteasi). La prevalenza di resistenza agli InSTI era solo del 5,7%, e quella agli IP del 7,1%. Ancora più specificamente, la resistenza al DTG era riscontrata solo nel 2,9% dei casi analizzati (2 individui su 70 con fallimento e sequenziamento). Un numero bassissimo! Questo conferma l’elevata barriera genetica del DTG.

Analizzando più a fondo, tra i 32 individui con fallimento virologico sotto regime a base di DTG, solo due (6,3%) hanno mostrato mutazioni di resistenza al DTG. È interessante notare che questi due pazienti avevano un virus multiresistente, con mutazioni note per essere selezionate dal DTG (G118R, T66A, E138K, R263K). Uno di questi potrebbe essere un raro caso di trasmissione di resistenza agli InSTI, ma è più probabile, come suggeriscono gli autori, che non avesse dichiarato precedenti esposizioni a farmaci antiretrovirali che avevano già selezionato resistenze. L’altro aveva una malattia avanzata nonostante una recente diagnosi dichiarata.

In sostanza, per coloro che hanno sperimentato un fallimento virologico durante la terapia con DTG, la resistenza agli NRTI (i farmaci “partner” del DTG nel regime) probabilmente precedeva l’esposizione al DTG stesso. Questo significa che, in pratica, stavano assumendo una “monoterapia funzionale” con DTG, una condizione che può accelerare il fallimento e l’accumulo di ulteriori resistenze.

Cosa Ci Dice Tutto Questo? Implicazioni e Prospettive Future

Questi risultati, amici, sono di grande importanza. Innanzitutto, supportano con forza la strategia di iniziare la terapia con regimi a base di DTG e di far passare a questi regimi i pazienti ancora in trattamento con NNRTI. L’alta efficacia e la bassa incidenza di resistenza al DTG sono un enorme passo avanti.

Tuttavia, non possiamo abbassare la guardia. Lo studio evidenzia che una percentuale non trascurabile di pazienti (12%) presenta una viremia a basso livello (pVL 40-999 copie/mL), inclusi 108 riceventi DTG. Questi individui potrebbero essere a maggior rischio di progressione verso il fallimento virologico e l’accumulo di resistenze. Saranno necessarie analisi longitudinali per capire meglio questi casi.

Un altro punto cruciale è la necessità di un monitoraggio continuo. Anche se la resistenza al DTG è rara, l’uso diffuso del farmaco in Liberia rende fondamentale una sorveglianza a livello di popolazione per rilevare tempestivamente eventuali aumenti. Inoltre, sebbene i test di farmacoresistenza (GDR) non siano attualmente di routine in Liberia, questo studio suggerisce che potrebbero essere molto utili per i pazienti con viremia persistente, per guidare la scelta di regimi di salvataggio efficaci.

Lo studio ha alcune limitazioni, come la possibile incompletezza delle storie terapeutiche auto-riferite o il fatto che il campione potrebbe non essere rappresentativo di tutte le persone con HIV in Liberia. Ciononostante, i suoi risultati sono un contributo prezioso.

In conclusione, la Liberia sta facendo progressi significativi nella lotta all’HIV grazie all’introduzione dei regimi contenenti DTG. La soppressione virale è alta e la resistenza al DTG è, per ora, un evento raro. Ma la strada per raggiungere gli obiettivi UNAIDS 95-95-95 entro il 2030 è ancora lunga e richiede impegno costante, monitoraggio attento e ulteriore ricerca, specialmente per identificare i regimi di salvataggio ottimali per quei pochi casi di fallimento con resistenza agli InSTI. Una sfida complessa, ma che affrontiamo con nuove, promettenti armi a nostra disposizione!

Fonte: Springer