HIF1A e Ictus Ischemico: Il Gene Spia che Potrebbe Cambiare Tutto?

Ragazzi, parliamoci chiaro: l’ictus ischemico è una di quelle condizioni che fanno davvero paura. Colpisce milioni di persone ogni anno nel mondo, lasciando spesso dietro di sé conseguenze devastanti. È una malattia subdola, causata da un’interruzione del flusso sanguigno al cervello che porta a ischemia e ipossia, cioè mancanza di ossigeno. Immaginate le cellule cerebrali che vanno in sofferenza… non è un bel quadro. I sintomi possono essere improvvisi e spaventosi: vertigini, vista doppia, debolezza, fino ad arrivare a paralisi, perdita della parola e, nei casi peggiori, alla morte.

Ma se vi dicessi che forse una parte della risposta, o almeno della comprensione di questa complessa malattia, si nasconde nel nostro DNA? Proprio così, sto parlando di genetica. Negli ultimi anni, la ricerca si è concentrata sempre di più sui fattori genetici che possono influenzare il rischio di sviluppare un ictus ischemico. E qui entra in gioco un protagonista affascinante: il gene HIF1A.

Chi è questo HIF1A e perché ci interessa?

Pensate a HIF1A (Hypoxia-Inducible Factor 1 Alpha) come a un “sensore” super specializzato all’interno delle nostre cellule. Il suo compito principale? Rilevare i livelli di ossigeno. Quando l’ossigeno scarseggia, come accade appunto durante un ictus ischemico, HIF1A si attiva e dà il via a una serie di risposte cellulari per cercare di adattarsi alla situazione critica. È un vero e proprio regista della risposta all’ipossia, coinvolto in processi fondamentali come l’angiogenesi (la formazione di nuovi vasi sanguigni, un tentativo disperato del corpo di portare più sangue e ossigeno dove serve) ma anche nel ciclo cellulare e nell’apoptosi (la morte cellulare programmata).

Insomma, è chiaro che HIF1A gioca un ruolo chiave quando il cervello va “in apnea”. Ma la domanda che ci siamo posti è: le piccole variazioni individuali presenti in questo gene (i cosiddetti polimorfismi genetici o SNP) possono influenzare il rischio di una persona di avere un ictus ischemico? E l’attività stessa di questo gene (la sua espressione) è diversa in chi ha avuto un ictus rispetto a chi è sano?

Caccia agli indizi nel DNA: lo studio sul campo

Per cercare di rispondere a queste domande, abbiamo condotto uno studio caso-controllo coinvolgendo un gruppo di pazienti che avevano avuto un ictus ischemico (159 persone) e un gruppo di controllo di persone sane (141 individui), simili per età e sesso, provenienti dalla stessa area geografica (in questo caso, la provincia dello Yunnan in Cina, ma i meccanismi biologici sono universali!).

Cosa abbiamo fatto? Semplice (si fa per dire!):

• Abbiamo prelevato campioni di sangue da tutti i partecipanti.
• Abbiamo analizzato il DNA per cercare tre specifiche variazioni (SNP) nel gene HIF1A: rs10873142, rs11549465 e rs11549467. Queste non sono state scelte a caso, ma perché studi precedenti le avevano già collegate ad altre condizioni o a funzioni biologiche rilevanti (come una maggiore attività trascrizionale, l’accumulo della proteina HIF-1A o malattie cardiovascolari).
• Abbiamo misurato i livelli della proteina HIF-1A nel plasma usando una tecnica chiamata ELISA, per vedere quanto fosse “attivo” il gene.
• Abbiamo raccolto un sacco di dati clinici e di laboratorio: livelli di colesterolo (HDL, LDL, totale), trigliceridi, apolipoproteine (A1, B), glicemia a digiuno, conta piastrinica, indice di massa corporea, storia di fumo e alcol, ecc.

L’obiettivo era incrociare tutti questi dati per vedere se emergevano delle correlazioni significative tra le varianti genetiche di HIF1A, i livelli della proteina e il rischio di ictus ischemico, tenendo conto anche degli altri fattori di rischio.

Risultati sorprendenti: non è l’SNP singolo, ma la combinazione che conta!

E qui le cose si fanno davvero intriganti. Analizzando i singoli SNP (rs10873142, rs11549465, rs11549467), abbiamo scoperto che, presi uno per uno, non mostravano un’associazione statisticamente significativa con un aumento o una diminuzione del rischio di ictus ischemico nel nostro campione. Un risultato un po’ spiazzante, forse? Non proprio.

La genetica è complessa, e spesso non è una singola variazione a fare la differenza, ma l’insieme, la “squadra” di varianti che ereditiamo insieme sullo stesso cromosoma. Queste combinazioni si chiamano aplotipi. E analizzando gli aplotipi formati dai tre SNP di HIF1A, ecco la sorpresa:

• L’aplotipo TCG (formato dalla variante T di rs10873142, C di rs11549465 e G di rs11549467) è risultato essere un fattore protettivo! Le persone con questo aplotipo avevano una probabilità significativamente minore di avere un ictus ischemico. Era più frequente nel gruppo sano (79.0%) che nel gruppo con ictus (71.5%).
• Al contrario, l’aplotipo CCG è emerso come un fattore di rischio. Era decisamente più comune tra i pazienti con ictus (22.8%) rispetto ai controlli sani (13.1%), suggerendo un aumento quasi doppio del rischio.

Questo ci dice che non basta guardare una singola “lettera” nel codice genetico, ma bisogna considerare come queste lettere si combinano tra loro. È la sinergia (o la sfortuna!) della combinazione a influenzare il rischio.

Inoltre, abbiamo notato che i diversi genotipi (le specifiche combinazioni di varianti che una persona ha per un singolo SNP) erano associati a differenze nei livelli di alcuni parametri clinici nei pazienti con ictus, come il colesterolo HDL (quello “buono”), l’apolipoproteina A1 e i livelli di specie reattive dell’ossigeno (ROS), che sono un indicatore di stress ossidativo. Questo suggerisce che, anche se i singoli SNP non determinano direttamente il rischio *in questo studio*, influenzano comunque i processi biologici rilevanti per la malattia.

Il gene “urlante”: l’espressione di HIF1A nell’ictus

Ma non ci siamo fermati ai polimorfismi. Abbiamo misurato anche quanto il gene HIF1A fosse “attivo”, cioè quanta proteina producesse. E qui il risultato è stato netto e confermato anche da analisi su database pubblici (GEO dataset GSE16561): i pazienti con ictus ischemico avevano livelli significativamente più alti di proteina HIF-1A nel sangue rispetto ai controlli sani.

Questo ha perfettamente senso! Come dicevamo, HIF1A si attiva in risposta alla mancanza di ossigeno. Durante un ictus, il cervello soffre proprio per questo. L’aumento dell’espressione di HIF1A è probabilmente un tentativo del corpo di reagire all’emergenza, attivando meccanismi di protezione e riparazione (come l’angiogenesi o percorsi che proteggono i neuroni). È come se il corpo, sentendo l’allarme dell’ipossia, alzasse il volume dell’attività di HIF1A.

Abbiamo anche provato a vedere se ci fosse un legame diretto tra uno degli SNP (rs10873142) e i livelli di espressione di HIF1A usando un database chiamato GTEx. I risultati suggeriscono che questa variante *potrebbe* influenzare l’espressione del gene in alcuni tessuti (come tibia, linfociti, pelle), ma non sembrava esserci un’associazione chiara nei tessuti più rilevanti per l’ictus, come il sangue o il cervello, almeno secondo questi dati.

Cosa ci portiamo a casa da tutto questo?

Allora, tiriamo le somme. Questo studio, pur con i suoi limiti (come la dimensione del campione relativamente piccola e il fatto che fosse basato su pazienti ospedalizzati, il che potrebbe introdurre qualche bias), ci lascia con alcuni messaggi importanti:

1. Il gene HIF1A è chiaramente coinvolto nei processi patologici dell’ictus ischemico.
2. L’espressione di HIF1A è aumentata nei pazienti con ictus, probabilmente come risposta all’ipossia cerebrale. Monitorare questi livelli potrebbe, in futuro, darci informazioni sul grado di danno ipossico.
3. Anche se i singoli SNP studiati (rs10873142, rs11549465, rs11549467) non sembrano direttamente associati al rischio di ictus *in questo specifico contesto*, le loro combinazioni (aplotipi) sì! L’aplotipo TCG sembra protettivo, mentre il CCG aumenta il rischio. Questo apre scenari interessanti per la valutazione del rischio genetico individuale.
4. I genotipi di HIF1A influenzano parametri clinici importanti nei pazienti con ictus (HDL, ApoA1, ROS), confermando il ruolo del gene nella biologia della malattia.

Insomma, HIF1A è un sorvegliato speciale. Capire meglio come le sue varianti e la sua espressione interagiscono con altri fattori di rischio (genetici e ambientali) potrebbe un giorno aiutarci a predire meglio chi è più a rischio di ictus ischemico e, magari, a sviluppare strategie di prevenzione o trattamenti più personalizzati. La strada è ancora lunga e servono studi più ampi e su popolazioni diverse, ma ogni passo avanti nella comprensione di questi meccanismi genetici è una speranza in più nella lotta contro l’ictus. E io trovo che questo sia incredibilmente affascinante!

Fonte: Springer