HH2853: Una Nuova Speranza Scintilla nel Trattamento del Linfoma a Cellule T Periferiche?

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di qualcosa che mi sta particolarmente a cuore nel campo della ricerca oncologica: la lotta contro i linfomi a cellule T periferiche (PTCL). So che suona tecnico, ma datemi un minuto. Immaginate una malattia aggressiva, un tipo di cancro del sangue, per cui le opzioni di trattamento sono poche e, purtroppo, spesso la prognosi non è delle migliori, specialmente quando la malattia ritorna (recidivante) o non risponde più alle cure (refrattaria). È una vera sfida, sia per i pazienti che per noi ricercatori.

La Sfida del Linfoma a Cellule T Periferiche (PTCL)

I PTCL sono un gruppo bello eterogeneo di tumori maligni dei linfociti T. Tra i più comuni ci sono il PTCL non altrimenti specificato (PTCL-NOS), il linfoma anaplastico a grandi cellule (ALCL) e il linfoma angioimmunoblastico a cellule T (AITL). Nonostante usiamo chemioterapie combinate abbastanza potenti come primo approccio, i risultati sono spesso inferiori rispetto ad altri tipi di linfoma, come quelli a cellule B. Molti pazienti, purtroppo, vedono la malattia tornare o progredire. Pensate che per chi si trova in questa situazione (recidivante/refrattario, o r/r), la sopravvivenza media è di soli 6 mesi. Fa riflettere, vero? Certo, negli ultimi anni sono arrivati nuovi farmaci – inibitori di JAK/STAT, inibitori delle istono deacetilasi (HDAC), immunoterapie – ma c’è un bisogno disperato di terapie ancora più efficaci.

HH2853: Un Nuovo Attore sulla Scena

Ed è qui che entra in gioco una nuova molecola, siglata HH2853. Di cosa si tratta? È un inibitore duale, cioè agisce su due bersagli molto simili: EZH1 e EZH2. Questi due “ragazzi cattivi” fanno parte di un complesso chiamato PRC2 che, semplificando molto, aiuta a “spegnere” alcuni geni. Nel caso di molti tumori, incluso il PTCL, EZH2 è iperattivo e contribuisce alla crescita del cancro. Già esistono inibitori specifici per EZH2 (come tazemetostat), che hanno mostrato risultati interessanti. Il problema? A volte, quando blocchi EZH2, il suo “fratello” EZH1 prende il sopravvento e compensa, limitando l’efficacia della terapia. L’idea dietro a HH2853 è proprio quella di bloccarli entrambi (EZH1 e EZH2) per ottenere un effetto più potente e duraturo nel ridurre un marcatore chiave chiamato H3K27me3, che è legato allo spegnimento dei geni. Studi preclinici hanno mostrato che HH2853 è più potente di tazemetostat a parità di dosaggio e ha già dato buoni segnali in studi di fase I/II su tumori solidi. Logico, quindi, chiedersi: potrebbe funzionare anche nel PTCL?

Lo Studio Clinico di Fase Ib: Mettiamo alla Prova HH2853

Per rispondere a questa domanda, è stato avviato uno studio clinico di fase Ib, multicentrico (cioè condotto in più ospedali, 15 centri in Cina per la precisione) e “open-label” (medici e pazienti sapevano quale farmaco veniva somministrato). Lo studio si è svolto tra luglio 2022 e agosto 2023. L’obiettivo primario era duplice:

• Valutare la sicurezza di HH2853 a diversi dosaggi.
• Determinare il tasso di risposta globale (ORR), cioè quanti pazienti hanno avuto una riduzione significativa del tumore (remissione completa o parziale).

Lo studio prevedeva una prima fase di “dose-escalation” (aumento graduale della dose: 300 mg, 400 mg, 600 mg, due volte al giorno) per trovare la dose migliore e più sicura da usare in studi futuri (la cosiddetta RP2D, Recommended Phase II Dosage). Seguiva poi una fase di “dose expansion” con la dose scelta (o le dosi scelte) per raccogliere più dati su un numero maggiore di pazienti.

Chi Ha Partecipato allo Studio?

Sono stati arruolati 34 pazienti con diversi tipi di PTCL r/r. L’età media era di 58 anni e avevano già ricevuto in media 2 linee di terapia sistemica precedenti. La maggior parte (oltre il 90%) aveva ricevuto regimi chemioterapici standard come CHOP o simili, e un buon numero (quasi il 40%) aveva provato anche l’inibitore HDAC chidamide. Alcuni avevano ricevuto anche altri farmaci più recenti. È importante notare che oltre il 75% dei pazienti era considerato “refrattario” all’ultima terapia ricevuta, il che significa che la loro malattia era particolarmente difficile da trattare.

Cosa Abbiamo Imparato sulla Sicurezza?

Come in ogni studio di fase I, la sicurezza è stata la priorità. Quasi tutti i pazienti (92.1%) hanno manifestato eventi avversi correlati al trattamento (TRAE), ma la maggior parte erano gestibili. Gli eventi di grado 3 (cioè più seri) si sono verificati nel 20.6% dei casi. Quali sono stati i più comuni? Principalmente problemi ematologici (legati al sangue):

• Anemia (bassi globuli rossi): 67.6%
• Trombocitopenia (basse piastrine): 52.9%
• Leucopenia (bassi globuli bianchi): 44.1%

Anche la diarrea è stata abbastanza comune (38.2%). Questi effetti sono in linea con quanto visto con altri inibitori di EZH1/2. C’è stata una sola “tossicità dose-limitante” (DLT), cioè un effetto collaterale grave che ha impedito di aumentare ulteriormente la dose: un caso di trombocitopenia di grado 4 (molto severa) nel gruppo che riceveva la dose più alta (600 mg BID). Proprio per questo, la dose di 400 mg due volte al giorno (BID) è stata scelta come la RP2D, la dose raccomandata per le fasi successive. In generale, il profilo di sicurezza è stato considerato accettabile e gestibile, spesso con aggiustamenti della dose o terapie di supporto. Solo un paziente ha dovuto interrompere definitivamente il farmaco a causa di un evento avverso grave (purtroppo, il paziente è deceduto per insufficienza multiorgano dopo aver sviluppato una condizione chiamata linfoistiocitosi emofagocitica).

E l’Efficacia? Qui Arrivano le Buone Notizie!

Passiamo ai risultati sull’efficacia, che sono davvero incoraggianti. Tenetevi forte: il tasso di risposta globale (ORR) è stato del 67.6%! Questo significa che più di due terzi dei pazienti hanno avuto una risposta positiva al trattamento. Nello specifico:

• 29.4% ha ottenuto una remissione completa (CR), cioè la scomparsa di tutti i segni del tumore.
• 38.2% ha ottenuto una remissione parziale (PR), cioè una riduzione significativa del tumore.

Il tasso di controllo della malattia (DCR), che include anche i pazienti con malattia stabile (SD), è stato del 73.5%. Questi tassi di risposta sono notevolmente più alti rispetto a quelli ottenuti con molti altri farmaci usati oggi per il PTCL r/r (che spesso si attestano intorno al 25-30%). La risposta è stata osservata abbastanza rapidamente, con un tempo mediano alla risposta di 2.1 mesi. Al momento dell’analisi dei dati (settembre 2024), con un follow-up mediano di quasi 16 mesi, la durata mediana della risposta (mDoR) era di 14.8 mesi, e più della metà dei pazienti che avevano risposto era ancora in risposta! La sopravvivenza libera da progressione (mPFS) mediana per tutti i pazienti è stata di 6.3 mesi, mentre la sopravvivenza globale (mOS) mediana non era ancora stata raggiunta (il che è un buon segno!).

Risultati Interessanti nei Sottogruppi

Scavando un po’ più a fondo, sono emersi dati interessanti. HH2853 ha mostrato efficacia significativa anche nei pazienti che avevano già ricevuto terapie “nuove” (come chidamide, brentuximab vedotin, ecc.), con un ORR del 61.9%. Ma ancora più impressionante è stato il risultato nei pazienti che avevano ricevuto solo chemioterapia sistemica in precedenza: in questo gruppo, l’ORR è salito al 76.9% e la mPFS ha raggiunto ben 18.5 mesi! Questo suggerisce che HH2853 potrebbe essere particolarmente benefico se usato prima, nelle linee di trattamento per PTCL r/r. Inoltre, i pazienti con il sottotipo AITL sembravano rispondere particolarmente bene, con un ORR dell’86.7%. Questo fenomeno era già stato osservato con altri inibitori di EZH2 e merita ulteriori indagini.

Come Funziona a Livello Biologico (PK/PD)?

Lo studio ha anche guardato come il farmaco viene assorbito e come agisce nel corpo. HH2853 viene assorbito rapidamente (picco nel sangue dopo circa 2 ore). L’esposizione al farmaco aumenta con la dose, anche se sembra esserci una certa tendenza alla saturazione dell’assorbimento a dosi più alte. Cosa importante, le analisi hanno confermato che HH2853 fa quello che dovrebbe: inibisce in modo robusto il marcatore H3K27me3 nelle cellule del sangue dei pazienti, dimostrando che colpisce efficacemente il suo bersaglio (EZH1/2).

Cosa Ci Riserva il Futuro?

Questi risultati sono davvero promettenti. HH2853 ha dimostrato un profilo di sicurezza gestibile e un’attività antitumorale notevole in pazienti con PTCL r/r, una popolazione con poche opzioni terapeutiche. Certo, ci sono delle limitazioni: lo studio è di fase Ib, senza un gruppo di controllo, con un numero relativamente piccolo di pazienti e un follow-up ancora non lunghissimo. Serviranno studi più ampi e a lungo termine per confermare questi dati. La buona notizia è che uno studio di fase II è già stato avviato per valutare ulteriormente HH2853 in pazienti che hanno ricevuto almeno una linea di chemio combinata e almeno un agente “nuovo”. Inoltre, si aprono scenari interessanti per future combinazioni: magari HH2853 insieme all’immunoterapia (dato che bloccare EZH2 può rendere il tumore più “visibile” al sistema immunitario) o ad altri farmaci come gli inibitori HDAC.

In conclusione, anche se la strada è ancora lunga, HH2853 rappresenta una luce di speranza concreta per i pazienti affetti da questa difficile malattia. È uno di quei passi avanti nella ricerca che ci dà la carica per continuare a lavorare!

Fonte: Springer