HER3: Il Regista Occulto della Migrazione Tumorale nel Cancro Testa-Collo?

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di un argomento che, lo ammetto, mi affascina e mi preoccupa in egual misura: il cancro, e in particolare una sua forma piuttosto aggressiva, il carcinoma squamocellulare della testa e del collo (HNSCC). Immaginate queste cellule maligne non solo crescere indisturbate, ma anche mettersi in marcia, migrare e invadere i tessuti circostanti, specialmente i nervi. Questa invasione perineurale (PNI) è un vero incubo per i pazienti e per noi ricercatori, perché è legata a prognosi infauste, dolore e ricadute. Ma cosa spinge queste cellule a muoversi con tanta determinazione? Ecco, sembra che una proteina chiamata Neuregulina (NRG) e il suo recettore HER3 giochino un ruolo da protagonisti in questo dramma cellulare.

Il Carcinoma Testa-Collo: Un Nemico Insidioso

Prima di addentrarci nei meccanismi molecolari, spendiamo due parole su questo tipo di tumore. L’HNSCC colpisce le cellule epiteliali della bocca, della faringe, della laringe… insomma, le alte vie respiratorie. Parliamo di circa 650.000 nuovi casi all’anno nel mondo, un numero che fa riflettere. Nonostante i progressi in chirurgia, radioterapia e chemioterapia, la sopravvivenza per i pazienti con malattia avanzata è ancora troppo bassa. Uno dei motivi principali è proprio la capacità di queste cellule tumorali di recidivare localmente, dare metastasi a distanza e, come accennavo, di infiltrarsi lungo i nervi (la PNI). Capire come fermare questa “marcia” è fondamentale.

Neuregulina e HER3: Una Coppia Pericolosa

Entriamo nel vivo della questione. Le Neureguline (NRG) sono una famiglia di fattori di crescita che, normalmente, sono importantissime per lo sviluppo del sistema nervoso e per regolare funzioni cellulari come la crescita, la sopravvivenza e, appunto, la migrazione. Agiscono legandosi a una famiglia di recettori chiamati ErbB, che include EGFR (o HER1), HER2, HER3 e HER4. Tra questi, HER3 è emerso come un attore chiave nella progressione tumorale. Quando la NRG si lega a HER3, scatena una serie di eventi a cascata all’interno della cellula, attivando vie di segnalazione come PI3K/AKT e MAPK/ERK, note per orchestrare proprio la migrazione e la sopravvivenza cellulare.
Pensate che in diversi tipi di cancro (mammella, stomaco, ovaio) è già stato dimostrato che l’attivazione di HER3 indotta da NRG promuove la migrazione e la metastatizzazione. Ma nel contesto del cancro testa-collo, e specificamente per l’invasione perineurale, c’era ancora molto da scoprire. L’ipotesi è che i nervi stessi secernano NRG, che poi “chiama a sé” le cellule tumorali dotate di HER3, facilitandone l’infiltrazione.

Una particolarità di HER3 è che, a differenza degli altri membri della sua famiglia, ha un’attività chinasica intrinseca molto debole. Per “accendersi” e trasmettere il segnale, ha bisogno di formare un duo, un eterodimero, con un altro recettore ErbB, molto spesso HER2. È proprio questa collaborazione HER3-HER2 che, una volta attivata da NRG, mette in moto le vie PI3K/AKT e MAPK/ERK. Ma non è tutto: sembra che in questa complessa rete di segnali entri in gioco anche un’altra proteina, la Focal Adhesion Kinase (FAK). La FAK è un po’ come il perno attorno a cui ruotano i meccanismi di adesione e movimento della cellula. La sua attivazione è cruciale per la migrazione, e indovinate un po’? La segnalazione di HER3 può regolare la fosforilazione (cioè l’attivazione) della FAK. Insomma, un intrigo molecolare degno di un thriller!

Cosa Abbiamo Scoperto: L’Indagine sul Campo (Cellulare)

Per vederci chiaro, abbiamo messo in piedi una serie di esperimenti utilizzando linee cellulari di HNSCC (chiamate FaDu e TU138). Abbiamo usato tecniche come la co-coltura con gangli della radice dorsale (DRG) per mimare l’ambiente nervoso, saggi di “wound healing” (guarigione della ferita, per vedere quanto velocemente le cellule chiudono un “graffio” in una coltura), e analisi biochimiche per studiare la fosforilazione delle proteine, le interazioni tra di esse e la loro espressione.

I risultati sono stati illuminanti! Abbiamo visto che la NRG promuoveva la migrazione direzionale delle cellule FaDu e TU138, e questo avveniva proprio attraverso le interazioni HER3/HER2 e HER3/PI3K. Quando abbiamo “spento” HER3 (usando shRNA, una sorta di silenziatore genico, o un anticorpo specifico chiamato AV-203), la fosforilazione di HER3 si bloccava, le interazioni HER3-HER2 venivano interrotte e le vie di segnalazione AKT ed ERK si spegnevano. I saggi di wound healing hanno confermato che la NRG potenzia la migrazione proprio attivando HER3.

Ma la vera sorpresa è arrivata quando abbiamo guardato alla FAK. La NRG induceva una fosforilazione della FAK dipendente da HER3. E se andavamo a “silenziare” la FAK o a inibirla con un farmaco (PF228), la migrazione indotta da NRG si riduceva drasticamente. Questo ci ha fatto capire che la via di segnalazione HER3-FAK è critica. In pratica, la NRG attiva HER3, che a sua volta forma complessi con HER2 e con FAK, scatenando le vie a valle AKT, ERK e la stessa FAK, che insieme orchestrano la “fuga” delle cellule tumorali.

Analisi Dettagliata dei Meccanismi

Approfondiamo un attimo. Negli esperimenti di co-coltura con i DRG, abbiamo osservato che le cellule tumorali FaDu e TU138 mostravano un comportamento neurotropico, cioè erano attratte dai neuriti dei DRG attivi. Se i DRG erano inattivi (e quindi presumibilmente non rilasciavano NRG), la migrazione si riduceva. Questo suggerisce che l’attivazione dei DRG, e il conseguente rilascio di NRG, crea un ambiente che “tira” le cellule HNSCC verso i nervi.

Quando abbiamo stimolato le cellule con NRG, abbiamo visto un aumento della fosforilazione di HER3 e HER2, soprattutto nelle cellule FaDu. È interessante notare che le cellule FaDu sembravano più “sensibili” a questo meccanismo rispetto alle TU138, che mostravano una fosforilazione di HER3 più debole e una via AKT costitutivamente attiva. Questo ci dice che non tutti i tumori HNSCC sono uguali e potrebbero rispondere diversamente alle terapie. Nelle cellule FaDu, la NRG potenziava l’interazione tra HER3 e HER2, e tra HER3 e PI3K. L’anticorpo anti-HER3 AV-203 bloccava queste interazioni, confermando il ruolo centrale di HER3.

Abbiamo anche testato altri inibitori: il Lapatinib (un inibitore della tirosin-chinasi di HER2) e il LY294002 (un inibitore di PI3K). Il Lapatinib riduceva leggermente la fosforilazione di HER3, suggerendo che HER2 “aiuta” HER3 ad attivarsi. Il LY294002, invece, inibiva l’attivazione di HER2, ma aveva un effetto più debole su HER3. Sembra un gioco di squadra complesso!

L’esperimento chiave è stato forse quello con le cellule FaDu in cui avevamo silenziato HER3 (shHER3). In queste cellule, la migrazione indotta da NRG era quasi azzerata. La fosforilazione di HER3, AKT ed ERK era soppressa, e l’interazione tra HER3 e HER2 era drasticamente ridotta. Questo dimostra, senza troppi dubbi, che HER3 è essenziale per la migrazione indotta da NRG e per l’attivazione delle vie a valle.

Il Ruolo Cruciale della FAK

E la FAK? Nelle cellule normali, la NRG stimolava la sua fosforilazione (sui siti tirosinici Tyr-397 e Tyr-925). Nelle cellule shHER3, questo effetto spariva. Quindi, HER3 è indispensabile per l’attivazione della FAK indotta da NRG. Quando abbiamo silenziato la FAK (con siFAK) o l’abbiamo inibita farmacologicamente con PF228, la migrazione cellulare si è ridotta significativamente. Non solo: abbiamo scoperto che HER3 interagisce direttamente con FAK in risposta alla NRG, e questa interazione svaniva nelle cellule shHER3. Questo rafforza l’idea che HER3 agisca come un hub centrale che coordina la segnalazione per la migrazione, coinvolgendo direttamente la FAK.

Implicazioni Terapeutiche: Possiamo Fermare Questa Marcia?

Cosa significa tutto questo in termini pratici? Beh, se la NRG e HER3 sono così importanti per far muovere le cellule tumorali e invadere i nervi, allora bloccare questo asse NRG/HER3 potrebbe essere una strategia terapeutica promettente. L’anticorpo AV-203, che abbiamo usato, ha dimostrato di poter inibire la fosforilazione di HER3 e le vie di AKT ed ERK. Anche l’inibitore della FAK, PF228, ha ridotto la migrazione.
Questi risultati suggeriscono che farmaci mirati contro HER3, o magari combinazioni di farmaci che colpiscono HER3, HER2, PI3K o FAK, potrebbero aiutare a contrastare l’invasione perineurale e migliorare la prognosi dei pazienti con HNSCC.
Certo, la strada è ancora lunga. Bisogna considerare l’eterogeneità dei tumori: abbiamo visto che le linee cellulari FaDu e TU138 hanno delle differenze. Saranno necessari ulteriori studi su più linee cellulari e su tumori primari per capire quali pazienti potrebbero beneficiare maggiormente da terapie anti-HER3. Inoltre, l’idea di terapie combinate è intrigante: colpire più nodi di questa rete di segnalazione potrebbe essere più efficace.

In sintesi, il nostro studio ha messo in luce il ruolo cruciale della segnalazione NRG-HER3 nel promuovere la migrazione delle cellule di HNSCC, attraverso le interazioni HER3/HER2 e HER3/FAK. È come se avessimo scoperto uno dei principali motori che spingono queste cellule ad invadere. Identificare l’asse NRG-HER3 come bersaglio terapeutico ci dà una nuova speranza. Chissà, forse un giorno potremo davvero fermare questa marcia aggressiva e offrire ai pazienti con cancro testa-collo terapie più efficaci e una migliore qualità di vita. Io continuo a crederci e a lavorarci!

Fonte: Springer