Helicobacter pylori: L’Alleato Inaspettato che Potenzia l’Immunoterapia nel Cancro Gastrico?

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di qualcosa che mi ha davvero colpito nel mondo della ricerca sul cancro gastrico. Sapete, il cancro dello stomaco, specialmente quello classificato come microsatelliti stabili (MSS), è una bella gatta da pelare. Rappresenta circa il 90% dei casi avanzati e, purtroppo, tende a rispondere poco o nulla all’immunoterapia, che invece sta rivoluzionando il trattamento di altri tumori. È una sfida enorme per noi ricercatori e, ovviamente, per i pazienti.

Ma se vi dicessi che un batterio comunissimo, uno che magari molti di noi hanno ospitato senza saperlo, potrebbe cambiare le carte in tavola? Sto parlando dell’Helicobacter pylori (H. pylori). Sì, proprio lui, il batterio spesso associato a gastriti e ulcere, e riconosciuto come fattore di rischio per il cancro gastrico stesso. Sembra un paradosso, vero? Eppure, uno studio multicentrico recente, condotto in Cina e pubblicato su Springer, suggerisce proprio questo.

La Scintilla della Ricerca: H. pylori e Immunoterapia Neoadiuvante

L’idea di base nasce da osservazioni precedenti: pazienti con cancro gastrico avanzato e infezione da H. pylori sembravano trarre maggiori benefici dall’immunoterapia. Ma cosa succede se l’immunoterapia viene usata prima dell’intervento chirurgico (terapia neoadiuvante), una strategia sempre più usata per ridurre il tumore e migliorare l’esito dell’operazione? E specificamente, cosa succede nei pazienti con tumori MSS, quelli “difficili”?

Per rispondere a questa domanda, i ricercatori hanno analizzato retrospettivamente i dati di 201 pazienti con adenocarcinoma gastrico (o della giunzione gastroesofagea) trattati in tre grandi centri medici cinesi tra il 2014 e il 2024. Tutti questi pazienti avevano ricevuto una terapia neoadiuvante (alcuni chemio, altri chemio più immunoterapia con inibitori dei checkpoint immunitari come anti-PD-1/PD-L1) prima dell’intervento chirurgico, e per tutti era noto lo stato di infezione da H. pylori prima di iniziare il trattamento.

Risultati Sorprendenti: H. pylori come Fattore Favorevole?

E qui arriva il bello. I risultati sono stati, per me, davvero affascinanti. Guardiamo i numeri:

• Tasso di Risposta Obiettiva (ORR): Nei pazienti positivi all’H. pylori, l’ORR (cioè la percentuale di pazienti con riduzione significativa o scomparsa del tumore visibile agli esami radiologici) è stato del 63,77%. Nei pazienti negativi? “Solo” il 47,73%. Una differenza statisticamente significativa (P=0.043)!
• Remissione Patologica Completa (pCR): La pCR significa che, dopo la terapia neoadiuvante, nel pezzo chirurgico analizzato al microscopio non ci sono più cellule tumorali vive. È un indicatore prognostico molto forte. Ebbene, nei pazienti H. pylori-positivi, la pCR è stata del 17,39%, contro il 15,91% nei negativi. Qui la differenza è meno marcata, forse per via del numero di pazienti, ma comunque a favore dei positivi.

L’analisi statistica (regressione logistica) ha confermato una forte correlazione tra la positività all’H. pylori e una maggiore probabilità di ottenere una risposta obiettiva (OR = 1.928, P=0.031). In pratica, avere l’infezione quasi raddoppiava le chance di rispondere bene alla terapia!

Ma la vera sorpresa, per me, è arrivata guardando specificamente i pazienti MSS che hanno ricevuto l’immunoterapia neoadiuvante. In questo sottogruppo, i pazienti H. pylori-positivi hanno raggiunto tassi di pCR del 27,27%! Un valore notevolmente più alto rispetto all’8,33% osservato nei pazienti (sempre H. pylori-positivi) che avevano ricevuto solo la chemioterapia neoadiuvante. Questo suggerisce che l’H. pylori potrebbe davvero “preparare il terreno” per far funzionare meglio l’immunoterapia, anche nei tumori MSS considerati “freddi”.

Non Solo Risposta, Ma Anche Sopravvivenza

Ok, rispondere alla terapia è fondamentale, ma quello che conta alla fine è la sopravvivenza. Anche qui, i dati sono incoraggianti. L’analisi della sopravvivenza globale (OS) a 3 anni ha mostrato un tasso del 74,2% nel gruppo H. pylori-positivo, contro il 64,3% nel gruppo negativo. Il rapporto di rischio (Hazard Ratio, HR) era di 0.50 (P<0.001), che tradotto significa che i pazienti positivi avevano circa la metà del rischio di mortalità rispetto ai negativi in quel lasso di tempo.

Questa differenza si manteneva significativa anche dopo aver aggiustato i dati per altri fattori prognostici (analisi multivariata, HR = 0.51, P=0.02). L’H. pylori emergeva come un fattore protettivo indipendente.

Perché l’H. pylori Potrebbe Aiutare? Ipotesi sul Meccanismo

Come fa un batterio, noto per causare problemi, a diventare un potenziale alleato in questo contesto? La ricerca suggerisce che l’infezione cronica da H. pylori possa modificare il microambiente tumorale, rendendolo più “caldo” e quindi più riconoscibile e attaccabile dal sistema immunitario stimolato dall’immunoterapia. Ecco alcune ipotesi:

• Aumento di PD-L1: L’H. pylori sembra aumentare l’espressione della proteina PD-L1 sulle cellule tumorali. PD-L1 è il “bersaglio” degli inibitori di PD-1/PD-L1 usati in immunoterapia. Avere più bersaglio potrebbe rendere la terapia più efficace. Meccanismi come l’attivazione delle vie NF-κB, JAK/STAT e PI3K/Akt sembrano coinvolti.
• Infiammazione Cronica e Profilo Immunitario: L’infezione cronica induce una risposta immunitaria di tipo Th1, caratterizzata dall’attivazione di linfociti T citotossici (i “soldati” che uccidono le cellule tumorali). Si è visto che nei tumori H. pylori-positivi c’è una maggiore densità di cellule T CD8+ “non esauste”, pronte a combattere.
• Fattori di Virulenza (CagA): Il fattore di virulenza CagA, prodotto da alcuni ceppi di H. pylori, attiva vie di segnale pro-infiammatorie (NF-κB, MAPK) che portano al rilascio di citochine (IL-1β, IL-8, TNF-α). Questo “richiama” cellule immunitarie nel tumore, creando un ambiente immunologicamente attivo. CagA potrebbe anche stabilizzare PD-L1.
• Modulazione dei Fibroblasti Associati al Cancro (CAF): I CAF di solito promuovono il tumore. Sembra che nei tumori H. pylori-positivi ci sia una minore infiltrazione di CAF, il che potrebbe essere un altro fattore favorevole.

È affascinante pensare a come questo microrganismo possa orchestrare una risposta così complessa, quasi “allenando” il sistema immunitario locale.

Controversie e Cautela: Non È Tutto Oro Quello che Luccica

Devo essere onesto: non tutti gli studi sono concordi. Alcune ricerche, specialmente su pazienti con malattia in stadio IV (metastatico), hanno trovato un’associazione tra H. pylori e una prognosi peggiore con l’immunoterapia. Perché queste discrepanze? Le ragioni possono essere molte:

• Stadio della Malattia: L’effetto potrebbe essere diverso tra malattia localmente avanzata (come quella trattata con terapia neoadiuvante) e malattia metastatica.
• Ceppi di H. pylori: Non tutti gli H. pylori sono uguali. Ceppi diversi (es. CagA+ vs CagA-, diversi tipi di VacA) potrebbero avere effetti immunomodulatori differenti. Lo studio attuale non ha potuto analizzare i ceppi specifici.
• Protocolli Terapeutici: La combinazione chemio-immunoterapia neoadiuvante potrebbe avere sinergie particolari con l’ambiente indotto da H. pylori.
• Popolazioni di Studio: Differenze geografiche (es. prevalenza di ceppi CagA+ in Asia orientale) potrebbero influenzare i risultati.

Inoltre, lo studio di cui parliamo è retrospettivo, il che significa che si basa su dati raccolti in passato, con possibili limitazioni (dati mancanti su biomarcatori importanti come CPS di PD-L1, TMB; eterogeneità nei trattamenti nel lungo arco temporale considerato).

Cosa Ci Riserva il Futuro?

Questi risultati, seppur preliminari e da confermare, aprono scenari davvero interessanti. Sottolineano l’importanza di testare lo stato di H. pylori in tutti i pazienti con cancro gastrico candidati a terapia neoadiuvante, specialmente se si considera l’immunoterapia.

Cosa serve ora? Sicuramente studi prospettici, disegnati appositamente per confermare questi risultati e per capire meglio i meccanismi. Servirà integrare l’analisi dei ceppi specifici di H. pylori, misurare biomarcatori immunitari chiave (PD-L1 CPS, TMB, profilo infiammatorio) e usare tecniche avanzate (multi-omica, trascrittomica spaziale) per mappare nel dettaglio il microambiente tumorale. Bisognerà anche confrontare sistematicamente l’effetto nei tumori MSS e MSI.

In Conclusione: Un Batterio che Fa la Differenza?

L’idea che un’infezione batterica possa trasformare un tumore “freddo” (MSS) in uno più responsivo all’immunoterapia è, per me, rivoluzionaria. Questo studio suggerisce che, nel contesto della terapia neoadiuvante per il cancro gastrico MSS, l’Helicobacter pylori potrebbe non essere solo un nemico da eradicare, ma un potenziale fattore predittivo di buona risposta, specialmente all’immunoterapia.

È un campo di ricerca in rapidissima evoluzione, che ci ricorda quanto sia complesso e affascinante l’equilibrio tra il nostro corpo, i microbi che lo abitano e le malattie come il cancro. Staremo a vedere cosa ci riserveranno i prossimi studi!

Fonte: Springer