Grelina: L’Ormone della Fame Svela Nuovi Segreti sull’Epatite Virale Cronica e il Rischio Tumore al Fegato?

Amici appassionati di scienza e scoperte, oggi voglio parlarvi di qualcosa che mi ha davvero incuriosito e che tocca un tema caldissimo per la salute pubblica, specialmente in alcune aree del mondo come l’Egitto: l’epatite virale cronica e la sua possibile evoluzione infausta verso la cirrosi e, purtroppo, il carcinoma epatocellulare (HCC), un tipo di tumore al fegato. Pensate che l’HCC è il quarto tumore più comune in Egitto e il sesto a livello globale! Numeri che fanno riflettere, vero?

E se vi dicessi che un ormone, conosciuto principalmente per il suo ruolo nella regolazione dell’appetito, potrebbe avere un ruolo in questa complessa partita? Sto parlando della grelina. Sì, proprio lei, quell’ormone che ci fa brontolare lo stomaco! Ma la grelina è molto più di un semplice segnale di “fame”.

Cos’è la Grelina e Perché Ci Interessa in Questo Contesto?

La grelina è un ormone peptidico prodotto principalmente dallo stomaco, ma non solo. La sua scoperta iniziale l’ha legata al rilascio dell’ormone della crescita, ma poi abbiamo capito che fa un sacco di altre cose: stimola la secrezione acida dello stomaco, regola la motilità gastrointestinale e, cosa importantissima per il nostro discorso, gioca un ruolo nell’omeostasi energetica.

Ma la parte che ci accende la lampadina è che la grelina sembra avere proprietà epatoprotettive, cioè di protezione del fegato, contro i danni e potrebbe persino mitigare la risposta fibrogenica (la formazione di tessuto cicatriziale) nei tessuti cronicamente danneggiati. Non solo, è coinvolta in processi chiave legati al cancro come l’angiogenesi (formazione di nuovi vasi sanguigni, che i tumori amano tanto), l’apoptosi (la morte cellulare programmata, che a volte va in tilt nel cancro), la migrazione cellulare, l’invasione e la proliferazione. Insomma, un attore potenzialmente cruciale nella biologia dei tumori e nella progressione del cancro.

Il gene della grelina, che si trova sul cromosoma 3, è un tipetto interessante con quattro introni e cinque esoni. E come molti geni, può presentare delle variazioni, i cosiddetti polimorfismi a singolo nucleotide (SNP). Pensateli come piccole variazioni individuali nel nostro codice genetico. Ne sono stati identificati oltre 300 nel gene della grelina, e almeno quattro di questi sono stati studiati più a fondo e associati a possibili effetti patogenici. Questi cambiamenti genetici potrebbero influenzare l’espressione e la funzionalità della proteina grelina, modificando così il rischio di malattia.

Lo Studio Egiziano: Un Tentativo Pionieristico

Ed è qui che entra in gioco uno studio egiziano molto interessante, pubblicato su Scientific Reports, che ha cercato di capire se i polimorfismi del gene della grelina potessero essere un fattore di rischio per la progressione dell’epatite virale cronica verso la cirrosi e l’HCC in pazienti egiziani. Un lavoro pionieristico, come sottolineano gli stessi autori!

I ricercatori hanno arruolato 80 persone, dividendole in quattro gruppi:

• Gruppo I: individui apparentemente sani (il nostro gruppo di controllo).
• Gruppo II: pazienti con epatite virale cronica.
• Gruppo III: pazienti con cirrosi post-epatitica.
• Gruppo IV: pazienti con HCC correlato a epatite virale.

A tutti è stato misurato il livello di grelina nel siero tramite un kit ELISA e, cosa fondamentale, è stato analizzato il DNA per cercare due specifici polimorfismi della grelina: rs34911341 e rs696217.

I Risultati: Cosa Hanno Scoperto i Ricercatori?

Allora, tenetevi forte perché i risultati sono piuttosto intriganti.
Per quanto riguarda il polimorfismo rs34911341, sorpresa: tutti i gruppi studiati presentavano lo stesso genotipo, il GG. Questo suggerisce che, almeno per questa specifica variazione, non sembra esserci un legame con la progressione della malattia epatica cronica in questa popolazione. Una pista che, per ora, sembra chiudersi qui.

Ma passiamo all’altro polimorfismo, rs696217. Qui le cose cambiano! La frequenza del genotipo CA di rs696217 è risultata statisticamente significativamente più alta nei controlli sani rispetto ai pazienti con cirrosi e a quelli con HCC. Questo potrebbe voler dire – e uso il condizionale perché la scienza è cauta – che avere questo genotipo CA potrebbe essere in qualche modo “protettivo” o, quantomeno, associato a un minor rischio di sviluppare le forme più gravi di malattia epatica. Interessante, no?

E i livelli di grelina nel siero? Anche qui, dati significativi. I livelli di grelina erano statisticamente più bassi nei pazienti con cirrosi e HCC rispetto sia ai controlli sani sia ai pazienti con epatite cronica. Non solo, anche i pazienti con epatite cronica avevano livelli di grelina più bassi rispetto ai controlli sani. Sembra quasi che più la malattia epatica avanza, più i livelli di questo ormone tendano a diminuire.

I ricercatori hanno anche osservato correlazioni interessanti: una correlazione negativa significativa tra i livelli di grelina e parametri come la dimensione del tumore, il tempo di protrombina (PT), il tempo di tromboplastina parziale (PTT), l’INR (tutti indici della capacità di coagulazione, spesso alterata nelle malattie epatiche) e i livelli di bilirubina totale e diretta (che aumentano quando il fegato non funziona bene). Al contrario, c’era una correlazione positiva significativa tra la grelina e le proteine totali e l’albumina (che tendono a diminuire nelle malattie epatiche croniche).

Nei pazienti con HCC (Gruppo IV), si è vista una diminuzione significativa dei livelli di grelina in quelli con ascite (accumulo di liquido nell’addome), coma epatico e punteggio Child-Pugh C (un indice di gravità della cirrosi). Anche i pazienti con tumore in stadio D secondo la classificazione BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) avevano livelli di grelina più bassi.

Grelina Come Possibile Biomarcatore?

Un aspetto molto pratico dello studio è l’analisi della curva ROC (Receiver Operating Characteristic), uno strumento statistico che ci dice quanto bene un test riesce a distinguere tra due gruppi (ad esempio, sani e malati). Ebbene, i livelli di grelina nel siero hanno mostrato un’ottima capacità di distinguere i controlli sani da tutti i casi di malattia epatica (AUC 0.97, un valore molto alto!). Con un valore soglia (cut-off) di <28.5 pg/mL, la grelina ha mostrato una sensibilità del 98.3% e una specificità del 94.1%.

Inoltre, la grelina è riuscita a differenziare bene anche i pazienti con cirrosi da quelli senza cirrosi (AUC 0.88). Con un cut-off di <21.9 pg/mL, la sensibilità è stata del 90% e la specificità del 75%. Questi dati suggeriscono che la misurazione della grelina potrebbe avere un potenziale come biomarcatore, anche se, come vedremo, servono altre conferme.

Discussione e Confronto con Altri Studi

L’Egitto, come accennavo, ha un carico enorme di malattie epatiche. Anche se la prevalenza dell’epatite virale cronica è diminuita grazie a campagne di controllo nazionali, resta una minaccia seria. I risultati di questo studio sui livelli di grelina sono in linea con alcuni lavori precedenti. Ad esempio, Elaghori et al. avevano trovato livelli di grelina plasmatica più bassi in pazienti con cirrosi rispetto ai controlli. Anche Zhang et al. e Kawaguchi et al. avevano riportato livelli di grelina ridotti in pazienti con HCC, cirrosi e malattie epatiche associate a HCV e HBV.

Tuttavia, non tutti gli studi concordano. Ataseven et al., per esempio, avevano trovato livelli di grelina sierica più alti nei gruppi con cirrosi e HCC rispetto ai controlli. Queste discrepanze, come fanno notare gli autori dello studio egiziano, potrebbero dipendere da vari fattori: la mancanza di standard globali per la misurazione della grelina, le differenze tra i kit di analisi, le popolazioni studiate, le dimensioni del campione e, non da ultimo, le variazioni etniche nel background genetico. È anche importante distinguere tra grelina attiva e grelina totale, cosa che può influenzare i risultati.

Riguardo ai polimorfismi, i risultati sono un po’ più difficili da confrontare. Per rs34911341, lo studio attuale non ha trovato associazioni, mentre Motawi et al., sempre in Egitto, avevano trovato diversi genotipi (GG, GA, AA) e una variazione significativa nel numero totale di pazienti con genotipo GG. Per rs696217, lo studio attuale ha trovato una maggiore frequenza del genotipo CA nei controlli, mentre Zhang et al. e Motawi et al. non avevano trovato differenze significative tra i loro gruppi, anche se le dimensioni del campione e le popolazioni potrebbero spiegare queste discrepanze.

Limiti dello Studio e Prospettive Future

Come ogni ricerca scientifica seria, anche questo studio ha delle limitazioni, ammesse candidamente dagli autori. Primo, non sono stati raccolti dati su altri fattori di rischio importanti come il consumo di alcol, il fumo o l’esposizione all’aflatossina B1. Secondo, ci si è concentrati solo su due SNP del gene della grelina; sarebbe interessante investigare altre varianti. Terzo, i partecipanti provenivano da un singolo ospedale, il che potrebbe non rendere i risultati generalizzabili all’intera popolazione egiziana.

Quindi, c’è bisogno di ulteriori ricerche per confermare questi risultati, magari su campioni più ampi e diversificati, e considerando un ventaglio più ampio di polimorfismi e fattori di rischio. Sarebbe anche utile, come suggerito, misurare il rapporto tra grelina attiva e totale.

Cosa Ci Portiamo a Casa?

Tirando le somme, questo studio egiziano ci offre degli spunti davvero preziosi.

• Il polimorfismo rs34911341 del gene della grelina non sembra correlato con la progressione dell’epatite cronica attiva in questa popolazione.
• Il genotipo CA del polimorfismo rs696217 sembra essere più frequente nei controlli sani rispetto ai pazienti con epatite virale cronica e a quelli con HCC correlato a epatite virale, suggerendo un possibile ruolo “favorevole”.
• I pazienti con malattia epatica (cirrosi e HCC) mostrano livelli sierici di grelina più bassi rispetto ai controlli sani.

Questi risultati, seppur da confermare e approfondire, aprono la strada a una migliore comprensione dei meccanismi che legano la grelina alle malattie epatiche croniche e potrebbero, in futuro, contribuire all’identificazione di nuovi biomarcatori o bersagli terapeutici. La strada è ancora lunga, ma ogni passo avanti nella ricerca è una speranza in più per milioni di pazienti. E io, come sempre, sarò qui a raccontarvelo!

Fonte: Springer