Glioblastoma: E Se la Chiave Fosse nel Sistema Somatostatina/Cortistatina?

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di un argomento che mi sta particolarmente a cuore e che rappresenta una delle sfide più grandi della medicina moderna: il glioblastoma (GBM). Si tratta del tumore cerebrale più comune e, purtroppo, più letale negli adulti. Immaginate, la sopravvivenza media è di circa 15 mesi dalla diagnosi, e negli ultimi decenni i progressi clinici sono stati dolorosamente lenti. Meno del 10% dei pazienti sopravvive a cinque anni. Numeri che fanno rabbrividire e che sottolineano l’urgenza disperata di trovare nuove strade, nuovi biomarcatori e, soprattutto, nuove terapie efficaci.

Una Brutta Bestia Chiamata Glioblastoma

Affrontare il GBM è come combattere contro un nemico sfuggente e incredibilmente resistente. Il trattamento standard prevede la chirurgia per rimuovere quanto più tumore possibile, seguita da radioterapia e chemioterapia (principalmente con temozolomide). Purtroppo, anche con questo approccio aggressivo, la ricaduta è quasi inevitabile e i benefici in termini di sopravvivenza, offerti dai farmaci approvati, sono spesso marginali. È chiaro che abbiamo bisogno di un cambio di paradigma, di idee fresche e innovative.

Una strategia che sta prendendo piede nella ricerca oncologica è il “riposizionamento” dei farmaci: usare medicinali già approvati per altre malattie, ma che potrebbero funzionare anche contro il cancro. Il vantaggio? Sono farmaci che conosciamo bene, con profili di sicurezza noti, e potrebbero arrivare ai pazienti molto più velocemente rispetto a molecole completamente nuove.

Il Sistema Somatostatina/Cortistatina: Un Vecchio Amico con Nuovi Talenti?

Ed è qui che entra in gioco un sistema affascinante: quello della somatostatina (SST) e della cortistatina (CORT). Questi sono due neuropeptidi “cugini” che agiscono legandosi a una famiglia di cinque recettori specifici, chiamati SSTR (SSTR1, SSTR2, SSTR3, SSTR4, SSTR5). Questo sistema è classicamente conosciuto come un potente “freno” per la crescita cellulare, capace di modulare processi chiave come l’apoptosi (la morte cellulare programmata) e la proliferazione.

Non a caso, farmaci che mimano l’azione della somatostatina (i cosiddetti analoghi della somatostatina, o SSA) sono già utilizzati con successo per trattare diversi tipi di tumori, specialmente quelli neuroendocrini. Ma nel contesto del glioblastoma? Beh, alcuni studi preliminari avevano suggerito un possibile ruolo, ma le informazioni erano frammentarie, limitate e a volte contraddittorie. Mancava un quadro completo e chiaro.

Cosa Abbiamo Scoperto: Un Sistema Sotto Scacco nel Glioblastoma

Per cercare di fare luce, abbiamo intrapreso uno studio approfondito. Abbiamo analizzato l’espressione di tutti i componenti del sistema SST/CORT (i ligandi SST e CORT, e tutti e cinque i recettori SSTR) in campioni di tessuto di glioblastoma e li abbiamo confrontati con campioni di cervello non tumorale. Per essere sicuri dei nostri risultati, non ci siamo fermati a un solo gruppo di pazienti, ma abbiamo esaminato ben cinque coorti diverse, inclusi grandi database internazionali come TCGA e Rembrandt.

E i risultati sono stati sorprendenti e incredibilmente coerenti! Abbiamo osservato una netta e generalizzata riduzione dell’espressione (downregulation) di quasi tutto il sistema SST/CORT nei tessuti tumorali rispetto a quelli sani. L’unica eccezione era SSTR5, i cui livelli rimanevano simili. In particolare, i recettori SSTR1 e SSTR2 erano quelli più drasticamente e costantemente ridotti in tutte le coorti analizzate. Anche i ligandi, SST e CORT, erano significativamente meno espressi nel tumore.

Questa downregulation era così marcata che l’analisi dei livelli di espressione di SSTR1, SSTR2, SST e CORT permetteva di distinguere con alta precisione i campioni tumorali da quelli sani (con un’Area Sotto la Curva, o AUC, superiore a 0.8-0.9 nelle analisi ROC). Questo suggerisce un potenziale ruolo di questi componenti come biomarcatori diagnostici, anche se bisogna essere cauti: usare un marcatore che *diminuisce* nel tumore può essere tecnicamente più complesso per stabilire soglie precise. Abbiamo anche confermato a livello proteico, tramite immunoistochimica (IHC), la ridotta presenza di SSTR2 nelle cellule tumorali rispetto ai controlli sani, dove invece era ben espresso.

Legami Pericolosi: Downregulation e Aggressività del Tumore

Ma la scoperta forse più rilevante è stata un’altra. Abbiamo correlato i livelli di espressione di questi componenti con le caratteristiche cliniche e molecolari dei pazienti e dei loro tumori. E qui le cose si sono fatte davvero interessanti.

Una minore espressione di SSTR1 e SSTR2 era robustamente associata a una sopravvivenza globale peggiore. Non solo nella nostra coorte interna, ma anche validato nei grandi dataset esterni. In pratica, meno SSTR1 e SSTR2 ci sono nel tumore, peggiore è la prognosi per il paziente. Anche una bassa espressione di CORT sembrava seguire questo trend.

Ma non è finita qui. La bassa espressione di SSTR1 e/o SSTR2 era legata a doppio filo con una serie di parametri noti per indicare un tumore particolarmente aggressivo:

• Presenza di tumore primario (anche se, curiosamente, i livelli sembravano risalire leggermente nelle recidive, forse per effetto delle terapie?)
• Assenza di mutazioni nel gene IDH1 (i cosiddetti tumori IDH-wildtype, più aggressivi)
• Stato G-CIMP negativo (un altro indicatore di aggressività)
• Appartenenza ai sottotipi molecolari “classico” e “mesenchimale” (quelli con prognosi peggiore)
• Presenza di amplificazione del gene EGFR (un noto motore di crescita tumorale)

In sostanza, la downregulation di SSTR1 e SSTR2 sembra essere una sorta di “firma molecolare” dei glioblastomi più cattivi. Questo apre la porta al loro utilizzo come potenziali biomarcatori prognostici: misurare i livelli di SSTR1/2 potrebbe aiutarci a capire quanto aggressivo sarà il tumore di un paziente e, forse, a personalizzare meglio le cure.

Uno Sguardo da Vicino: SSTR2 e le Cellule Progenitrici Neurali

Grazie alle tecniche di analisi a singola cellula (single-cell RNAseq), siamo riusciti a “zoomare” all’interno del microambiente tumorale per vedere quali cellule esprimessero SSTR2. Abbiamo scoperto che, sebbene l’espressione generale fosse bassa, le cellule che ne esprimevano di più erano quelle con caratteristiche simili alle cellule progenitrici neurali (NPC). Queste cellule sono considerate molto importanti nella crescita del tumore, nella sua capacità di resistere alle terapie e di riformarsi dopo il trattamento. Trovare SSTR2 arricchito proprio in questa popolazione cellulare “critica” è un indizio intrigante che merita ulteriori indagini.

La Domanda Cruciale: Possiamo Sfruttare Questo Sistema a Scopo Terapeutico?

Ok, abbiamo visto che il sistema SST/CORT è alterato nel GBM e che questa alterazione è legata alla prognosi. Ma la domanda da un milione di dollari è: possiamo usare farmaci che agiscono su questo sistema per combattere il tumore? Per rispondere, abbiamo preso cellule di glioblastoma fresche, derivate direttamente dai pazienti (un modello molto più realistico delle linee cellulari usate da decenni in laboratorio), e le abbiamo trattate *in vitro* con diversi agenti:

• Analoghi della somatostatina (SSA) già in uso clinico: octreotide, lanreotide e pasireotide.
• Agonisti specifici per i singoli recettori: uno per SSTR1, uno per SSTR2, uno per SSTR3 e uno per SSTR5.

I risultati sono stati estremamente incoraggianti! L’octreotide (che lega principalmente SSTR2 e un po’ SSTR5) e il pasireotide (un agonista multi-recettore con alta affinità per SSTR1, SSTR2, SSTR3 e SSTR5) hanno entrambi ridotto significativamente la proliferazione delle cellule tumorali. Il pasireotide sembrava agire un po’ più rapidamente. Il lanreotide, invece, non ha mostrato effetti significativi in questo contesto.

Ancora più interessante, anche gli agonisti specifici per SSTR1, SSTR2 e SSTR5 hanno mostrato effetti antiproliferativi, con l’agonista SSTR2 che è risultato il più efficace. L’agonista SSTR3, invece, non ha avuto impatto. Questo ci dice che attivare SSTR1, SSTR2 e SSTR5 può effettivamente mettere un freno alla crescita delle cellule di glioblastoma derivate dai pazienti.

Come Funzionano? Svelare i Meccanismi Molecolari

Ma come fanno octreotide e pasireotide a rallentare la crescita tumorale? Per capirlo, siamo andati a vedere cosa succedeva a livello molecolare all’interno delle cellule trattate. Abbiamo scoperto che entrambi i farmaci aumentavano l’espressione di geni “freno” del ciclo cellulare, come CDKN1A (p21) e CDKN1B (p27).

Inoltre, analizzando lo stato di attivazione (fosforilazione) di decine di proteine chiave in 5 importanti vie di segnalazione oncogenica (MAPK, AKT, JAK/STAT, NF-κB, TGF-β), abbiamo visto che octreotide e pasireotide sembravano “spegnere” alcuni interruttori cruciali.

• L’octreotide sembrava agire principalmente riducendo l’attivazione delle vie JAK/STAT e NF-κB. Queste vie sono note per promuovere la crescita, l’invasione e la resistenza alle terapie nel glioblastoma, e sono spesso associate ai sottotipi classico e mesenchimale (proprio quelli dove abbiamo visto SSTR2 più basso!).
• Il pasireotide, invece, sembrava influenzare anch’esso la via JAK/STAT (colpendo recettori come EGFR e JAK2) ma anche la via del TGF-β, un altro attore importante nell’aggressività dei gliomi.

Il fatto che questi farmaci riescano a modulare vie di segnalazione così centrali per la patologia del GBM è davvero promettente. Potrebbe esserci un effetto sinergico combinando questi SSA con le terapie standard, come la chemio o la radioterapia, che spesso trovano resistenza proprio a causa dell’attivazione di queste vie.

Conclusioni e Prospettive Future: Una Nuova Speranza all’Orizzonte?

Quindi, cosa ci portiamo a casa da tutto questo? Il nostro studio ha dipinto un quadro molto più chiaro del sistema somatostatina/cortistatina nel glioblastoma. Abbiamo dimostrato che:

1. Questo sistema è profondamente alterato, con una generale downregulation nel tumore rispetto al tessuto sano.
2. La bassa espressione di SSTR1 e SSTR2 è un forte indicatore di prognosi infausta e si associa alle forme più aggressive di GBM, suggerendo il loro potenziale come biomarcatori prognostici.
3. Farmaci già esistenti (SSA come octreotide e pasireotide) e nuovi agonisti specifici (per SSTR1, SSTR2, SSTR5) mostrano effetti antitumorali diretti su cellule di glioblastoma derivate dai pazienti, agendo su vie molecolari chiave.

Certo, siamo ancora a livello preclinico. Questi risultati *in vitro* sono entusiasmanti, ma devono essere confermati. La strada verso la clinica è ancora lunga e richiederà studi controllati su pazienti per valutare la reale efficacia e sicurezza di questi approcci nel mondo reale.

Tuttavia, credo che questi dati aprano una nuova, intrigante via di ricerca. L’idea di poter usare farmaci come gli SSA, magari in combinazione con le terapie attuali o future, per colpire specifiche popolazioni di pazienti con GBM (forse quelli con determinati profili di espressione dei recettori o specifiche caratteristiche molecolari) è un passo avanti verso quella medicina personalizzata che tutti auspichiamo per combattere questa terribile malattia. La battaglia contro il glioblastoma è ardua, ma ogni nuova potenziale arma che scopriamo ci dà una speranza in più. E il sistema somatostatina/cortistatina potrebbe davvero rivelarsi una di queste.

Fonte: Springer