Givosiran: Una Nuova Alba per i Pazienti Giapponesi con Porfiria Epatica Acuta?

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di una malattia rara ma davvero tosta: la Porfiria Epatica Acuta (AHP). Si tratta di un gruppo di disturbi genetici che possono letteralmente sconvolgere la vita, causando attacchi dolorosissimi, problemi cronici e compromettendo seriamente la qualità della vita quotidiana. Immaginate di vivere con la spada di Damocle di un attacco improvviso e debilitante sempre sulla testa. Non bello, vero?

Fortunatamente, la ricerca non si ferma mai e negli ultimi anni è emersa una nuova speranza: un farmaco chiamato givosiran. È una terapia basata su siRNA, una tecnologia super innovativa che agisce come un “silenziatore” genetico, andando a colpire alla radice il problema dell’AHP. Recentemente, ho avuto modo di approfondire uno studio molto interessante che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di givosiran proprio su un gruppo di pazienti giapponesi. E i risultati sono davvero promettenti!

Cos’è Esattamente la Porfiria Epatica Acuta (AHP)?

Prima di tuffarci nello studio, facciamo un passo indietro. L’AHP non è una singola malattia, ma un termine ombrello per quattro diverse forme (Porfiria Intermittente Acuta – AIP, Coproporfiria Ereditaria – HCP, Porfiria Variegata – VP e la rarissima Porfiria da Deficit di ALA Deidratasi – ADP). Tutte hanno in comune un difetto in uno degli enzimi che servono a produrre l’eme, una molecola fondamentale per il nostro corpo (pensate all’emoglobina nel sangue).

Questo difetto causa un accumulo di “precursori” dell’eme, in particolare l’acido aminolevulinico (ALA) e il porfobilinogeno (PBG), che sono neurotossici. Sono proprio loro i responsabili degli attacchi acuti, che possono manifestarsi con sintomi neurologici gravi, dolori lancinanti, e nei casi più seri, portare anche a paralisi e insufficienza respiratoria. In Giappone, l’AHP è considerata molto rara, con meno di 100 casi identificati finora.

Ma l’AHP non è solo attacchi. È una malattia cronica che lascia il segno:

• Impatta il sonno e la capacità di lavorare.
• Può causare difficoltà a camminare.
• Pesa sulle finanze e sulla vita sociale.
• Genera sentimenti di isolamento e difficoltà ad adattarsi ai limiti imposti dalla malattia.

Insomma, anche nei periodi senza attacchi, l’ombra dell’AHP continua a influenzare pesantemente la salute e il benessere dei pazienti.

Givosiran: Un Raggio di Speranza Tecnologico

Ed è qui che entra in gioco il givosiran (nome commerciale GIVLAARI®). Come accennavo, è un piccolo RNA interferente (siRNA) sintetizzato chimicamente. Il suo superpotere? Mirare specificamente all’RNA messaggero del gene ALA Sintasi 1 nel fegato. Bloccando questo messaggero, riduce la produzione a monte di ALA e PBG, i veri “cattivi” della storia AHP.

Uno studio precedente importantissimo, chiamato ENVISION, condotto su 94 pazienti, aveva già dimostrato che givosiran riduceva significativamente il numero di attacchi rispetto al placebo e migliorava la qualità della vita. Questi risultati hanno spianato la strada alla sua approvazione da parte della FDA americana (2019) e dell’EMA europea (2020), e successivamente anche in Giappone (2021), dove è stato designato come farmaco orfano.

Lo Studio Giapponese: Accesso Allargato e Nuove Conferme

Lo studio di cui vi parlo oggi è nato proprio in quel periodo di attesa, prima dell’approvazione ufficiale in Giappone. Si trattava di uno studio di “accesso allargato” (Expanded Access Study): un modo per dare la possibilità a pazienti con opzioni terapeutiche limitate di accedere a un farmaco sperimentale promettente, quando il medico curante ritiene che i benefici superino i rischi. Allo stesso tempo, permette di raccogliere ulteriori dati sulla sua sicurezza ed efficacia in un contesto più “reale”.

Questo studio, partito a febbraio 2021, era aperto (tutti sapevano cosa stavano prendendo), multicentrico (coinvolgeva diversi ospedali) e a braccio singolo (non c’era un gruppo placebo). Hanno partecipato 10 pazienti giapponesi con diagnosi di AHP (AIP, HCP o VP – nessuno con ADP), di età superiore ai 12 anni. Tre di loro provenivano già dallo studio ENVISION, quindi avevano già esperienza con givosiran, mentre sette erano “nuovi” al trattamento.

Tutti hanno ricevuto un’iniezione sottocutanea di givosiran (2.5 mg/kg) una volta al mese. I ricercatori hanno monitorato vari aspetti per circa 6-11 mesi:

• I livelli urinari di ALA e PBG (i biomarcatori chiave).
• Il numero di attacchi di porfiria.
• L’eventuale uso di emina (un trattamento per gli attacchi acuti).
• Le impressioni dei pazienti raccolte tramite un questionario specifico (GPEQ – Givosiran Patient Experience Questionnaire).
• Ovviamente, la sicurezza e gli eventuali effetti collaterali (eventi avversi emergenti dal trattamento – TEAE).

Cosa Abbiamo Scoperto? L’Efficacia C’è!

I risultati sono stati davvero incoraggianti. La prima cosa che salta all’occhio sono i livelli di ALA e PBG. Nei sette pazienti che iniziavano il trattamento, questi livelli erano altissimi all’inizio (pensate, fino a 100 volte sopra la norma!). Dopo l’inizio della terapia con givosiran, sono crollati drasticamente, raggiungendo e mantenendosi a livelli vicini o addirittura entro i limiti della normalità per tutta la durata dello studio. Anche nei tre pazienti che provenivano dall’ENVISION, i livelli, già bassi, sono rimasti tali. Questo è un segnale fortissimo che il farmaco sta facendo il suo lavoro a livello biochimico!

E gli attacchi? Qui la situazione è interessante. Solo due pazienti (entrambi provenienti dallo studio ENVISION) hanno riportato attacchi durante questo studio: uno ne ha avuto uno solo, l’altro sette. Ma attenzione: nessuno di questi attacchi ha richiesto un ricovero ospedaliero o il trattamento con emina. Il paziente con sette attacchi ha avuto bisogno di due visite mediche urgenti, ma per il resto ha gestito la situazione a casa con farmaci comuni come analgesici o carboidrati. Confrontando con la loro storia precedente (nello studio ENVISION, entrambi erano nel gruppo placebo inizialmente e avevano molti più attacchi all’anno), il miglioramento è evidente. È importante notare che la definizione di “attacco” può variare leggermente tra gli studi, ma il trend positivo è chiaro. E i sette pazienti nuovi al trattamento? Nessun attacco riportato!

Infine, la qualità della vita percepita dai pazienti. Il questionario GPEQ ha rivelato che ben 8 pazienti su 10 hanno riferito un qualche tipo di miglioramento rispetto alla loro condizione iniziale. È interessante notare che i pazienti “nuovi” hanno riportato miglioramenti leggermente maggiori dal punto di vista fisico e dei sintomi, mentre quelli che continuavano dall’ENVISION hanno percepito benefici più sostanziali sul piano emotivo e sociale. Questo suggerisce che i benefici più profondi sulla qualità della vita potrebbero richiedere un trattamento più prolungato.

E la Sicurezza? Un Profilo Rassicurante

Passiamo a un aspetto fondamentale: la sicurezza. Givosiran è risultato generalmente ben tollerato. Otto pazienti hanno sperimentato almeno un evento avverso (TEAE), ma tutti sono stati classificati come non gravi e di intensità lieve o moderata. Cinque di questi eventi sono stati ritenuti potenzialmente correlati al farmaco dagli sperimentatori.

C’è stato un caso di interruzione del trattamento: una paziente (nuova al givosiran) ha sviluppato una lieve alopecia (perdita di capelli), considerata correlata al farmaco. Sebbene l’effetto fosse lieve e si sia risolto dopo la sospensione, la paziente ha preferito interrompere lo studio per motivi estetici. Questa è la prima volta che l’alopecia viene segnalata come possibile effetto collaterale di givosiran, un dato da tenere in considerazione. Tuttavia, è importante sottolineare che non ci sono stati decessi né eventi avversi gravi durante lo studio. Il profilo di sicurezza generale è risultato coerente con quanto già osservato nello studio ENVISION e in altri contesti.

Tirando le Somme: Givosiran Mantiene le Promesse

Quindi, cosa ci dice questo studio giapponese? Conferma che la somministrazione mensile di givosiran è clinicamente utile e ha un profilo di sicurezza accettabile anche nella popolazione giapponese con AHP. Riduce efficacemente i biomarcatori della malattia (ALA e PBG), diminuisce la frequenza e la gravità degli attacchi, e per la maggior parte dei pazienti migliora la percezione della propria qualità di vita.

Certo, lo studio ha i suoi limiti (è un accesso allargato, non uno studio controllato randomizzato), e ci sono aspetti da approfondire, come la necessità di periodi di trattamento più lunghi per massimizzare i benefici sulla QOL o il caso di alopecia. Tuttavia, i risultati sono un’ulteriore, forte testimonianza del valore di givosiran.

Per persone che fino a poco tempo fa avevano opzioni terapeutiche molto limitate, spesso focalizzate solo sulla gestione dei sintomi, avere a disposizione un farmaco che agisce sulla causa della malattia e ne migliora concretamente il decorso è una vera rivoluzione. Givosiran si conferma un’arma preziosa nella lotta contro la Porfiria Epatica Acuta.

Fonte: Springer