Il Ritmo Segreto delle Stagioni: Come i Nostri Geni Danzano con il Tempo (e Perché Dovrebbe Importarci!)

Avete mai notato come l’inverno sembri portare con sé non solo freddo e giornate corte, ma anche un’ondata di malanni, un calo dell’umore o persino un peggioramento di alcune condizioni mediche? Non è solo una sensazione! Noi esseri umani, come tantissimi altri animali, siamo profondamente influenzati dai ritmi stagionali. Il nostro metabolismo, il sistema immunitario, persino i nostri ormoni sembrano danzare al ritmo delle stagioni. Pensateci: malattie cardiovascolari e psichiatriche spesso si aggravano in inverno, e purtroppo anche i tassi di mortalità aumentano. Ma perché succede tutto questo? Quali sono i meccanismi nascosti dietro queste fluttuazioni?

Ecco, questa è la domanda che mi (e molti scienziati) ha sempre affascinato. Per anni, abbiamo sospettato che la risposta fosse scritta nel nostro DNA, o meglio, nel modo in cui i nostri geni vengono “accesi” o “spenti” (la cosiddetta espressione genica) nel corso dell’anno. Ma studiare questo fenomeno negli umani è complicatissimo, per ovvie ragioni etiche e pratiche. Come fare allora?

I Macachi Rhesus: Uno Specchio Biologico

La soluzione è arrivata guardando ai nostri parenti più stretti nel regno animale: i primati non umani. In particolare, i macachi rhesus (Macaca mulatta). Sono incredibilmente simili a noi, geneticamente e fisiologicamente, e mostrano chiarissimi cambiamenti stagionali: vanno in letargo riproduttivo, cambiano il pelo e alcuni manifestano persino comportamenti simili alla depressione invernale umana. Insomma, sono un modello quasi perfetto!

Così, un team di ricercatori (e idealmente, mi ci metto in mezzo anch’io per raccontarvelo!) ha intrapreso uno studio ambizioso. Abbiamo seguito un gruppo di macachi maschi e femmine, che vivevano in un ambiente semi-naturale all’aperto (immaginate un grande recinto con alberi, strutture per arrampicarsi, esposti alla luce e alle temperature naturali), per un anno intero. Ogni due mesi, abbiamo raccolto campioni da ben 80 tessuti diversi: dal cervello (30 regioni!) agli organi periferici (50 tessuti, come cuore, fegato, pelle, muscoli, ecc.). Un lavoro immane, ma necessario per avere un quadro completo.

Prime Scoperte: Ormoni e Metaboliti in Altalena

Già analizzando il sangue, abbiamo visto cose interessanti. I livelli di alcuni metaboliti (piccole molecole coinvolte nel metabolismo), come il glutammato e la chinurenina – che, guarda caso, sono stati collegati all’infiammazione e alla depressione – cambiavano con le stagioni. E, come previsto, gli ormoni sessuali seguivano il ciclo riproduttivo: testosterone alto nei maschi e estradiolo nelle femmine durante la stagione degli amori (inverno). Curiosamente, abbiamo notato un piccolo picco anche in estate, un andamento bimodale che è stato osservato anche negli umani di recente. Già questo ci diceva che qualcosa di profondo stava accadendo a livello biochimico.

L’Atlante del Trascrittoma Stagionale: Un Tesoro di Dati

Ma il vero cuore dello studio è stato analizzare l’espressione genica in tutti quei 924 campioni di tessuto. Abbiamo usato una tecnica chiamata RNA-sequencing (RNA-seq) per “leggere” quali geni erano attivi e quanto lo erano in ogni tessuto, in ogni momento dell’anno. Per farlo al meglio, abbiamo dovuto persino migliorare le “mappe” genetiche esistenti per i macachi, mettendo insieme diverse fonti per ottenere un elenco più completo possibile dei geni (oltre 54.000!).

Il risultato? Una mole gigantesca di dati che abbiamo organizzato in un database accessibile online: il ‘Non-Human Primate Seasonal Transcriptome Atlas (NHPSTA)’. È una risorsa preziosissima per chiunque voglia studiare la stagionalità a livello molecolare.

Geni che Oscillano con le Stagioni (SOGs): Sorprese e Differenze di Genere

Analizzando questi dati, abbiamo identificato i geni la cui attività mostrava un chiaro andamento ciclico annuale, quelli che abbiamo chiamato Geni Oscillanti Stagionalmente (SOGs). E qui le sorprese non sono mancate.

• Tantissimi SOGs: Li abbiamo trovati praticamente in tutti i tessuti analizzati, da poche centinaia a oltre duemila per tessuto! Questo significa che la stagionalità è un fenomeno che pervade l’intero organismo a livello molecolare.
• Differenze Enormi tra Maschi e Femmine: Questa è stata forse la scoperta più eclatante. Confrontando i SOGs nei maschi e nelle femmine, abbiamo visto che solo una piccola percentuale (in media meno del 10%!) era comune a entrambi i sessi nello stesso tessuto. La stragrande maggioranza dei geni che “sentono” le stagioni lo fa in modo diverso nei due sessi. Questo potrebbe spiegare molte delle differenze che osserviamo nelle risposte stagionali, dalla riproduzione alla suscettibilità a certe malattie.
• Picchi Diversi: Anche i momenti dell’anno in cui l’attività di questi geni raggiungeva il picco variavano molto tra tessuti e tra sessi, spesso concentrandosi in primavera e/o autunno.

Tessuti come lo stomaco e gli organi riproduttivi (prostata nei maschi, utero nelle femmine) avevano tantissimi SOGs, mentre altri, come il pancreas e i muscoli, ne avevano meno.

Cosa Fanno Questi Geni Stagionali? Funzioni Chiave Emerse

Ok, abbiamo trovato migliaia di geni che cambiano con le stagioni, ma cosa significa in pratica? Analizzando i SOGs comuni a maschi e femmine in alcuni tessuti chiave, abbiamo iniziato a capire meglio:

• Grasso Bruno (BAT): Geni legati alla produzione di energia e alla risposta allo stress ossidativo oscillavano, suggerendo un adattamento metabolico stagionale.
• Pelle (SKNB): Geni coinvolti nello sviluppo dell’epidermide e nel ciclo del pelo mostravano ritmicità, in linea con la muta stagionale.
• Sistema Immunitario (MEL, SPL): Nei linfonodi mesenterici e nella milza, oscillavano geni legati alla differenziazione delle cellule immunitarie e alla risposta infiammatoria. Questo conferma a livello molecolare le variazioni stagionali della funzione immunitaria che già conoscevamo.
• Duodeno (DUO): Nelle femmine, in particolare, geni del metabolismo dei carboidrati raggiungevano il picco in inverno/primavera. Questo potrebbe essere collegato alla maggiore suscettibilità femminile alla depressione invernale e alle associate “voglie” di carboidrati.
• Ipofisi (PT – Pars Tuberalis): Questa piccola parte dell’ipofisi è considerata un po’ la “centralina” dei ritmi stagionali. Qui, i SOGs erano legati al rimodellamento tissutale. L’idea che gli orologi stagionali possano basarsi su cicli di costruzione e decostruzione dei tessuti è affascinante e supportata anche da studi recenti su altri animali.

Alla Ricerca del Direttore d’Orchestra: Il Ruolo di GABP

Ma chi “dice” a tutti questi geni quando è ora di cambiare la loro attività? Abbiamo cercato potenziali “direttori d’orchestra” molecolari, cioè fattori di trascrizione (proteine che regolano l’attività dei geni) che potessero controllare molti SOGs. L’analisi computazionale ha puntato il dito su un fattore chiamato GABP (GA-binding protein) e sui suoi collaboratori.

Per verificare questa ipotesi, siamo passati al laboratorio. Usando cellule di macaco (fibroblasti), abbiamo “spento” temporaneamente i geni GABP con una tecnica chiamata siRNA knockdown. Risultato? L’espressione di molti dei SOGs più comuni è cambiata! In particolare, analizzando tutte le modifiche genetiche indotte dallo spegnimento di GABP, abbiamo visto che oltre il 70% dei geni regolati da GABP erano anche SOGs in almeno un tessuto. E quali funzioni avevano questi geni controllati da GABP? Molti erano coinvolti nei cicli cellulari e nel rimodellamento tissutale, rafforzando l’idea che l’adattamento stagionale implichi cambiamenti fisici negli organi e nei tessuti.

Dai Macachi ai Topi: Conferme e Nuove Intuizioni

Poiché lavorare sui primati è complesso, abbiamo cercato conferme in un modello più accessibile: i topi. Sorprendentemente, esponendo topi (sia ceppi normali che ceppi che non producono melatonina, l’ormone del “buio”) a condizioni che mimavano l’inverno (giorni corti, freddo) o l’estate (giorni lunghi, caldo), abbiamo osservato notevoli cambiamenti nel peso di organi come cuore, pancreas e reni, indipendentemente dalla melatonina! Analisi più dettagliate hanno mostrato un vero e proprio rimodellamento tissutale: più divisione cellulare e cellule più grandi in cuore e pancreas in condizioni “invernali”, e glomeruli più grandi nei reni.

E GABP c’entrava qualcosa? Sì! Abbiamo creato topi con una mutazione nel gene Gabpb1 (una delle componenti di GABP). Questi topi mutanti mostravano risposte attenuate ai cambiamenti di luce e temperatura: i loro organi cambiavano meno peso e il rimodellamento tissutale era meno marcato rispetto ai topi normali. Bingo! Sembra proprio che GABP giochi un ruolo chiave nel regolare questi adattamenti fisici stagionali.

Implicazioni per la Salute Umana: Malattie e Farmaci

Tutto questo è affascinante, ma cosa ci dice sulla nostra salute? Moltissimo.

• Rischio di Malattie Stagionali: Analizzando i SOGs nei macachi, abbiamo trovato geni associati a malattie che notoriamente peggiorano stagionalmente. Ad esempio, nei polmoni oscillavano geni legati a polmonite e influenza (come TLR3, CCR2). Nell’aorta, geni legati a infiammazione vascolare e sindrome coronarica acuta (CD36, CXCL16). Nei bronchi, geni per la sinusite (CD40, C3). Nel colon, geni per le infezioni batteriche (ATF4, IRF8).
• COVID-19: Un gene chiave per l’ingresso del virus SARS-CoV-2 nelle cellule, TMPRSS2, mostrava forti oscillazioni stagionali nei bronchi, specialmente nei maschi. Questo potrebbe contribuire alla stagionalità osservata nelle ondate di COVID-19 e forse alle differenze di gravità tra sessi.
• Disturbi Psichiatrici: Anche geni legati a schizofrenia, depressione e disturbo bipolare mostravano ritmi stagionali in diverse aree del cervello.
• Efficacia dei Farmaci: Qui la cosa si fa ancora più interessante. Abbiamo confrontato i nostri SOGs con un database di interazioni farmaco-gene. Sorprendentemente, tra i farmaci i cui bersagli molecolari sono SOGs, c’erano moltissimi antineoplastici (usati per il cancro). Questo ha senso, visto il ruolo del rimodellamento tissutale stagionale. Ma c’erano anche farmaci comuni: agenti cardiovascolari (atorvastatina), regolatori della glicemia (metformina), immunosoppressori (sirolimus), antipsicotici (aloperidolo) e persino analgesici (aspirina, celecoxib) e… alcol!

L’Alcol in Inverno e in Estate: Non è la Stessa Cosa!

Abbiamo voluto testare l’ipotesi dell’alcol. Abbiamo dato etanolo a topi tenuti in condizioni “invernali” (SC) o “estive” (LW). I risultati? I topi “estivi” (LW) mostravano effetti dell’alcol più prolungati: rimanevano meno attivi e avevano prestazioni peggiori nei test di coordinazione motoria più a lungo rispetto ai topi “invernali” (SC). Le misurazioni nel sangue hanno confermato: il metabolismo dell’alcol era più lento nei topi LW. Questo combacia con dati epidemiologici umani che mostrano picchi di ricoveri legati all’alcol in estate!

Inoltre, tra i geni SOGs che sono bersaglio di molti farmaci, abbiamo trovato pezzi da novanta come i recettori per testosterone ed estrogeni (AR, ESR1), il gene VDR (recettore della vitamina D, la cui importanza stagionale è nota), geni chiave nel metabolismo dell’alcol (ALDH1A1) e, importantissimo, geni fondamentali per il metabolismo di moltissimi farmaci (CYP2D6, CYP2C19). Si stima che CYP2D6 metabolizzi il 25% dei farmaci comuni!

Conclusioni: Un Nuovo Orizzonte per la Medicina

Questo studio ci apre una finestra incredibile sulla biologia stagionale. Abbiamo dimostrato che i cambiamenti stagionali sono profondamente radicati nella nostra biologia, a livello di espressione genica, in quasi tutti i tessuti. Abbiamo identificato un potenziale regolatore chiave (GABP) e visto come questi ritmi influenzino processi fondamentali come il metabolismo, l’immunità e il rimodellamento tissutale.

Le implicazioni sono enormi. L’atlante NHPSTA è una miniera d’oro per future ricerche. Capire i meccanismi molecolari delle malattie stagionali e le differenze tra sessi può portare a nuove terapie. E l’idea che l’efficacia dei farmaci possa variare con la stagione apre la strada alla “cronoterapia stagionale”: personalizzare i trattamenti non solo in base all’individuo, ma anche al periodo dell’anno, per massimizzare i benefici e ridurre gli effetti collaterali.

Insomma, la prossima volta che sentite il cambio di stagione, ricordatevi che non è solo il tempo a cambiare: dentro di voi, migliaia di geni stanno danzando al ritmo antico della Terra. E capire questa danza è fondamentale per la nostra salute.

Fonte: Springer