Massa Magra Sotto la Lente: Cosa Ci Svela il DNA di Popolazioni Diverse?

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di qualcosa che ci riguarda da vicino: i nostri muscoli, o meglio, la massa magra. Sapete, quella componente fondamentale del nostro corpo che non è grasso, ma include muscoli, organi, vasi sanguigni… insomma, la “struttura portante”. Avere una buona massa magra è cruciale, specialmente invecchiando. Una massa magra ridotta, infatti, è legata a problemi come fragilità, difficoltà motorie, recuperi più lenti dopo interventi chirurgici e, in generale, una qualità della vita inferiore. È un indicatore importante della nostra salute.

Possiamo misurarla con tecniche come la DXA (assorbimetria a raggi X a doppia energia) o la BIA (analisi dell’impedenza bioelettrica), ottenendo valori per tutto il corpo (WB-LM) o solo per braccia e gambe (A-LM). Quest’ultima, la massa magra appendicolare, è forse un indicatore più “puro” della massa muscolare scheletrica. Studiarle entrambe ci dà un quadro completo.

Il Mistero dell’Ereditarietà Muscolare

Ora, la cosa affascinante è che la quantità di massa magra che abbiamo è fortemente influenzata dalla genetica. Studi su gemelli e famiglie parlano di un’ereditarietà tra il 50% e l’80%! Un valore altissimo. Eppure, nonostante grandi studi passati (chiamati GWAS) su decine di migliaia di persone, soprattutto di origine europea, le varianti genetiche comuni identificate spiegavano solo una piccola parte di questa ereditarietà. Un bel mistero, no? Sembrava che le varianti più comuni non fossero la chiave principale.

Studi più recenti hanno iniziato a trovare più “indizi”, identificando centinaia di regioni genetiche associate, ma rimanevano due grossi limiti:

• La maggior parte degli studi si concentrava su popolazioni europee, trascurando la ricchezza genetica di altre discendenze.
• Gli studi GWAS sono bravi a trovare varianti comuni, ma meno a scovare quelle rare, che potrebbero avere effetti molto più potenti sulla massa muscolare.
• Spesso non si indagavano a fondo le differenze tra uomini e donne.

Ed è qui che entriamo in gioco noi, o meglio, la ricerca di cui vi parlo oggi. Ci siamo chiesti: e se andassimo a vedere più a fondo, usando una tecnologia potentissima come il sequenziamento dell’intero genoma (WGS) e analizzando persone provenienti da diverse origini etniche? L’idea era proprio quella di scovare nuove varianti genetiche, magari rare, e capire meglio i meccanismi biologici che regolano i nostri muscoli. Una conoscenza fondamentale, pensateci, per sviluppare future terapie contro la perdita muscolare (sarcopenia) o prevedere effetti collaterali di farmaci.

La Grande Caccia Genetica: Metodi e Scoperte

Abbiamo messo insieme i dati WGS di oltre 10.000 persone da diversi studi (consorzio TOPMed e studio LOS), una popolazione molto variegata dal punto di vista etnico. Abbiamo analizzato circa 45 milioni (!) di varianti genetiche, cercando associazioni sia con la massa magra totale (WB-LM) sia con quella appendicolare (A-LM), e abbiamo anche fatto analisi separate per uomini e donne.

E i risultati? Roba grossa! Abbiamo identificato sette nuove regioni genomiche (loci) significativamente associate alla massa magra (con un p-value inferiore a 5×10^-8, la soglia standard per queste analisi). Cinque erano legate alla WB-LM e due alla A-LM. La cosa interessante è che due di queste erano specifiche per sesso: una trovata solo nelle donne (legata a LINC01661/PRMT6) e una solo negli uomini (legata a RCC2P8/COL25A1).

La cosa ancora più importante è che queste sette regioni erano completamente nuove! Anche quando abbiamo controllato se fossero vicine a varianti già note da studi precedenti, le nostre scoperte rimanevano significative. Ad esempio, il locus SSUH2 era vicino a una variante già segnalata, ma anche tenendo conto di quella, il nostro segnale rimaneva forte e indipendente. Quindi, bingo! Nuovi attori genetici sulla scena della massa muscolare.

Abbiamo poi cercato di replicare questi risultati in un’altra grande coorte, la UK Biobank (UKBB). Anche se con qualche limitazione (dati diversi, popolazione prevalentemente europea), una delle varianti principali (vicino a RCC2P8/COL25A) ha mostrato un segnale promettente. E quando abbiamo combinato i nostri dati con quelli della UKBB, quasi tutte le varianti inizialmente identificate sono rimaste super significative.

Non Solo Varianti Comuni: Il Potere di Quelle Rare

Ma non ci siamo fermati qui. Abbiamo usato strategie specifiche per “raggruppare” le varianti genetiche rare (quelle con frequenza inferiore all’1%) e vedere se, messe insieme, avessero un effetto cumulativo. Anche qui, abbiamo trovato qualcosa:

• Un gene codificante, DMAC1, associato alla massa magra nelle donne (sia WB-LM che A-LM).
• Un gene lncRNA (un tipo di RNA non codificante), ENSG00000273183, associato alla A-LM negli uomini.

Entrambi questi geni sono risultati essere molto espressi nel tessuto muscolare scheletrico, il che è un ottimo indizio della loro potenziale rilevanza. Purtroppo, la replicazione nella UKBB per queste varianti rare non ha funzionato, probabilmente a causa delle differenze tra le coorti e della difficoltà intrinseca nello studiare varianti così poco frequenti. Ma restano scoperte intriganti da approfondire.

Dare un Senso ai Geni: Funzione e Modelli Animali

Identificare i geni è solo il primo passo. Poi bisogna capire cosa fanno. Abbiamo usato strumenti bioinformatici per esplorare le funzioni dei geni scoperti e delle varianti associate. Ad esempio, abbiamo visto che alcune varianti si trovano in regioni del DNA che funzionano da “interruttori” (enhancer) specifici per le cellule muscolari (come mioblasti e miotubi). Abbiamo identificato potenziali interazioni tra questi interruttori e geni come FBXO31, MAP1LC3B, ZCCHC14, ETNPPL, e C16orf95.

Analizzando le funzioni note dei geni più promettenti (come EMP2, PRMT6, COL25A1, SSUH2), abbiamo trovato collegamenti con processi biologici importanti per il muscolo, come l’organizzazione delle fibre muscolari (GO: 0097435, che coinvolge sia EMP2 che COL25A1) o la metilazione (un meccanismo di regolazione genica, legato a PRMT6). Inoltre, abbiamo scoperto che una variante vicina a SSUH2 potrebbe influenzare il legame di fattori di trascrizione cruciali per il muscolo, come KLF6.

Ma la ciliegina sulla torta è stata la validazione funzionale in modelli animali. Abbiamo scelto due geni particolarmente interessanti, EMP2 e SSUH2, perché associati alla massa magra in generale (non solo in un sesso) e perché rappresentavano segnali nuovi.

• Moscerino della frutta (Drosophila) per EMP2: Abbiamo “spento” il gene omologo a EMP2 (chiamato CG4984) specificamente nei muscoli dei moscerini. Risultato? I moscerini mostravano significativi problemi di movimento: le larve si muovevano meno, non riuscivano ad arrampicarsi bene per impuparsi e gli adulti avevano una ridotta capacità di volo. Sorprendentemente, però, la struttura dei loro muscoli e la quantità di grasso corporeo sembravano normali. Questo suggerisce che EMP2 potrebbe influenzare la funzione muscolare, forse agendo a livello neuronale o sulla giunzione tra nervo e muscolo, piuttosto che sulla dimensione muscolare stessa.
• Pesce zebra (Zebrafish) per SSUH2: Qui abbiamo usato la tecnica CRISPR/Cas9 per “spegnere” il gene ssuh2. E cosa abbiamo visto? I pesci mutanti avevano fibre muscolari significativamente più grandi (sia in area che in perimetro) rispetto ai controlli! Questo combacia perfettamente con l’associazione trovata nell’uomo tra questo gene e la massa magra appendicolare (A-LM), che riflette proprio la “massa” muscolare. Tuttavia, come per EMP2 nel moscerino, anche qui non abbiamo osservato differenze significative nella capacità di nuoto dei pesci. Sembra quindi che SSUH2 influenzi la crescita delle fibre muscolari, ma non necessariamente la loro performance motoria (almeno nel contesto testato).

Cosa Ci Portiamo a Casa?

Questo studio, utilizzando WGS su popolazioni diverse, ha fatto un bel passo avanti. Abbiamo scovato nuovi attori genetici legati alla massa magra, alcuni comuni, altri rari, alcuni specifici per sesso. Le analisi funzionali e i modelli animali hanno iniziato a svelare i loro possibili ruoli: alcuni sembrano influenzare più la funzione muscolare (come EMP2), altri più la dimensione (come SSUH2).

Certo, ci sono ancora limiti. La replicazione, specialmente per le varianti rare, è difficile. Non abbiamo potuto considerare fattori importanti come dieta o attività fisica. E abbiamo validato solo due geni. Ma i risultati sono solidi e aprono nuove strade. Capire la base genetica della massa muscolare è fondamentale per affrontare problemi come la sarcopenia e per sviluppare terapie mirate in futuro. Sapere quali geni sono coinvolti ci aiuta a identificare potenziali bersagli farmacologici con maggiori probabilità di successo.

Insomma, scavando nel nostro DNA, soprattutto guardando alla diversità genetica umana, stiamo lentamente svelando i segreti dei nostri muscoli. E questo è solo l’inizio!

Fonte: Springer