Il Tuo DNA Svela la Tua Vera Età? Viaggio nella Proteomica dell’Invecchiamento

Ciao a tutti! Vi siete mai chiesti perché alcune persone sembrano invecchiare più velocemente di altre, al di là dei semplici anni sulla carta d’identità? Beh, è una domanda che mi affascina da sempre. L’età cronologica, quella che festeggiamo (o malediciamo!) ogni anno, è solo un numero. Ma il nostro corpo ha un suo orologio interno, un’età biologica che racconta una storia molto più complessa, legata alla nostra salute e al rischio di malattie.

Negli ultimi anni, la scienza ha fatto passi da gigante nel cercare di “leggere” questo orologio biologico. Avrete forse sentito parlare degli “orologi epigenetici”, basati su modifiche chimiche al nostro DNA. Ma oggi voglio parlarvi di qualcosa di forse ancora più vicino ai processi vitali che accadono ogni secondo nel nostro corpo: l’orologio proteomico.

L’Universo delle Proteine: Uno Specchio dell’Invecchiamento

Pensate alle proteine come alle operaie instancabili del nostro organismo. Svolgono praticamente ogni compito immaginabile: costruiscono tessuti, trasportano ossigeno, combattono infezioni, catalizzano reazioni chimiche. Il loro insieme, il proteoma, è dinamico e cambia costantemente, anche con l’età. E proprio qui sta il punto: le variazioni nel proteoma sono considerate un vero e proprio “marchio di fabbrica” dell’invecchiamento.

Recentemente, un team di ricercatori (e quando dico team, intendo uno sforzo colossale!) ha analizzato i dati di ben 1459 proteine plasmatiche in oltre 44.000 persone della UK Biobank, uno studio enorme che raccoglie dati sulla salute di mezzo milione di britannici. L’obiettivo? Costruire un modello, una sorta di “firma proteomica” in grado di predire l’età cronologica di una persona basandosi solo sulle sue proteine.

E ci sono riusciti alla grande! Hanno creato una metrica, che potremmo chiamare “età proteomica”, incredibilmente correlata all’età anagrafica (con una correlazione, per i più tecnici, di 0.94!). Ma la cosa davvero sbalorditiva è un’altra.

Quando l’Età Proteomica Supera Quella Anagrafica

Questa “età proteomica” non è solo un giochino statistico. È potentemente associata a diverse malattie legate all’invecchiamento, come il cancro, le malattie cardiache e il diabete. Anzi, in alcuni casi, l’associazione con queste malattie era così forte da “oscurare” completamente l’effetto dell’età cronologica! È come se l’orologio proteico fosse un indicatore più veritiero del nostro stato di salute rispetto agli anni vissuti.

Ancora più impressionante: l’analisi della sopravvivenza ha mostrato che per ogni anno in più di “età proteomica” rispetto all’età reale, il rischio di mortalità per qualsiasi causa aumenta del 13%. Un dato che fa riflettere, non trovate?

Ma cosa determina se il nostro orologio proteomico corre più veloce o più lento della nostra età anagrafica? Qui entra in gioco la genetica.

A Caccia dei Geni dell’Invecchiamento Proteomico

I ricercatori hanno definito l'”accelerazione dell’età proteomica” come la differenza tra l’età predetta dalle proteine e l’età cronologica. Un valore positivo significa invecchiare biologicamente più in fretta, uno negativo più lentamente. E poi hanno fatto quello che noi genetisti amiamo fare: una gigantesca “caccia al tesoro” nel genoma (una GWAS, Genome-Wide Association Study) per trovare varianti genetiche associate a questa accelerazione.

Sono emersi 16 segnali genetici indipendenti. Ma non tutti i segnali sono uguali. Alcuni sembravano legati all’effetto di un singolo gene su una specifica proteina molto “pesante” nel modello (come il gene SCARF2, il cui prodotto proteico era il più importante nel predire l’età). Interessante, ma forse non ci dice molto sui meccanismi *generali* dell’invecchiamento.

I ricercatori hanno quindi fatto un passo in più: hanno cercato segnali genetici i cui effetti sull’invecchiamento proteomico rimanessero validi anche *escludendo* le proteine direttamente associate a quel segnale. Volevano trovare geni con un impatto più ampio, più diffuso sul proteoma.

I Tre Moschettieri Genetici dell’Invecchiamento Proteomico

E ne hanno trovati tre, particolarmente intriganti:

• BRCA1: Molti lo conoscono per il suo legame con un aumentato rischio di cancro al seno e all’ovaio. Ma la sua funzione primaria è cruciale: ripara i danni al DNA, in particolare le rotture del doppio filamento. Mantenere l’integrità del DNA è fondamentale per un invecchiamento sano.
• POLR2A: Questo gene codifica per una parte essenziale dell’RNA polimerasi II, la macchina molecolare che trascrive il DNA in RNA messaggero, il primo passo per produrre proteine. Un’alterazione qui potrebbe scombussolare l’intera produzione proteica.
• TET2: Un altro pezzo grosso. Questo gene è coinvolto nella demetilazione del DNA, un processo epigenetico fondamentale. Mutazioni in TET2 sono note per essere associate all’ematopoiesi clonale (CHIP), una condizione legata all’età, e studi precedenti hanno collegato varianti in questo gene alla durata della vita.

La cosa affascinante è che questi tre geni erano già stati collegati, in altri studi, ad altre misure di invecchiamento, come gli orologi epigenetici e la lunghezza dei telomeri (i “cappucci” protettivi dei nostri cromosomi, che si accorciano con l’età). Tuttavia, le correlazioni genetiche tra l’invecchiamento proteomico e quello epigenetico sono risultate modeste. Questo suggerisce che stiamo guardando a processi di invecchiamento distinti, anche se forse interconnessi. L’invecchiamento proteomico, ad esempio, mostrava una correlazione genetica negativa più forte con la lunghezza dei telomeri.

Metabolismo e Invecchiamento: Un Legame Causale?

Ma non è solo la nostra genetica ereditata a influenzare la velocità del nostro orologio proteomico. Lo studio ha usato una tecnica chiamata randomizzazione mendeliana (che sfrutta le varianti genetiche come fossero “esperimenti naturali”) per capire se ci fossero legami causali tra alcune condizioni e l’accelerazione dell’età proteomica.

I risultati sono stati chiari:

• Un Indice di Massa Corporea (BMI) più elevato sembra causare un’accelerazione dell’invecchiamento proteomico.
• Anche il Diabete di Tipo 2 mostra un effetto causale simile, portando a un invecchiamento proteomico più rapido.

Questo è un punto cruciale! Conferma, usando un approccio genetico robusto, che l’obesità e le disfunzioni metaboliche associate non solo sono legate a una cattiva salute, ma sembrano proprio accelerare alcuni processi fondamentali dell’invecchiamento a livello molecolare, specificamente nel proteoma. È come se mandassero in tilt la delicata orchestra delle nostre proteine.

Curiosamente, hanno anche trovato che livelli più alti di testosterone nelle donne erano associati a un’età proteomica più “giovane”. E un’età più precoce della menopausa (un altro indicatore di invecchiamento biologico) era associata a un’età proteomica più “vecchia”, anche se questo effetto sembrava andare in direzione opposta rispetto a quello visto per la specifica variante in BRCA1. Questo ci ricorda quanto siano complessi questi fenomeni!

Cosa Ci Portiamo a Casa?

Questo studio è un tassello importante nel puzzle dell’invecchiamento. Ci dice che:

• L’orologio proteomico è un potente indicatore di età biologica e rischio di malattia, forse anche più dell’età anagrafica per certi aspetti.
• Geni chiave coinvolti nella riparazione del DNA (BRCA1), nella trascrizione (POLR2A) e nell’epigenetica (TET2) sembrano avere un impatto diffuso sull’invecchiamento del nostro proteoma.
• Fattori legati allo stile di vita e al metabolismo, come l’obesità e il diabete di tipo 2, non sono solo correlati all’invecchiamento accelerato, ma sembrano esserne una causa diretta a livello proteomico.

Certo, come ogni studio scientifico, anche questo ha i suoi limiti. Serviranno conferme in altre popolazioni (questo era focalizzato su europei) e con diverse tecnologie proteomiche. Ma la strada è tracciata. Capire i determinanti genetici e ambientali dell’invecchiamento proteomico apre scenari affascinanti, non solo per comprendere meglio perché invecchiamo, ma forse, un giorno, per trovare modi per farlo in modo più sano.

Il nostro corpo è una macchina incredibilmente complessa, e le proteine sono al centro della sua funzionalità. Ascoltare quello che ci dicono attraverso l’orologio proteomico potrebbe essere la chiave per decifrare molti segreti della longevità e della salute. E chissà, magari anche per regolare un po’ le lancette del nostro orologio biologico!

Fonte: Springer