L’Eredità Nascosta della Mamma: Come il Gene AUTS2 Materno Influenza Cervello e Comportamento dei Figli

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di una scoperta che mi ha davvero lasciato a bocca aperta, una di quelle che ti fa riflettere profondamente su quanto sia complesso e meraviglioso il legame tra una madre e i suoi figli, ben prima che questi vedano la luce. Parliamo di come l’esperienza e persino la “dotazione” genetica di una madre possano plasmare lo sviluppo e il comportamento della prole attraverso meccanismi che non toccano la sequenza del DNA ereditato. Sembra fantascienza, vero? Eppure, è scienza purissima!

Un Gene Speciale Sotto i Riflettori: AUTS2

Al centro di questa storia c’è un gene chiamato AUTS2 (o auts2a nella sua versione ittica, il Medaka, un piccolo pesce modello che gli scienziati adorano per la sua praticità). Questo gene non è uno qualunque: nell’uomo è associato a disturbi del neurosviluppo, inclusi quelli dello spettro autistico. Pensate che il suo nome originale era “Autism Susceptibility Candidate 2”. Negli anni, si è scoperto che AUTS2 è un vero e proprio direttore d’orchestra durante lo sviluppo del sistema nervoso, regolando l’espressione di altri geni, la proliferazione delle cellule progenitrici neurali e persino la migrazione dei neuroni. Un pezzo da novanta, insomma!

La cosa intrigante è che studi precedenti avevano notato come lo stress materno potesse “spegnere” o ridurre l’attività di auts2a nell’ovocita del pesce. Da qui la domanda da un milione di dollari: e se l’espressione di questo gene nell’ovocita della madre avesse un impatto a lungo termine sui figli, indipendentemente dal DNA che poi ereditano?

L’Esperimento con i Pesci Medaka: Mamma vs Papà

Per capirci qualcosa, un team di ricercatori ha messo su un esperimento davvero ingegnoso. Hanno usato il Medaka, creando una linea mutante in cui il gene auts2a era in gran parte “rotto”, deleto per circa il 90% della sua sequenza. Poi, hanno fatto degli incroci strategici:

• Femmine mutanti (-/-) con maschi sani (+/+), generando figli eterozigoti (+/-) che però non avevano ricevuto l’auts2a funzionante dalla madre (gruppo HME-).
• Femmine sane (+/+) con maschi mutanti (-/-), generando figli eterozigoti (+/-) che invece avevano ricevuto l’auts2a funzionante dalla madre (gruppo HME+).

In pratica, i figli dei due gruppi avevano lo stesso genotipo (+/-), ma la differenza cruciale era se l’auts2a materno, quello presente nell’ovocita, fosse funzionante o meno. Hanno anche incluso gruppi di controllo con genitori entrambi sani (WT) o entrambi mutanti (mutant). Questo disegno sperimentale è fondamentale perché permette di isolare l’effetto specifico dell’espressione del gene nella madre, distinguendolo da quello del gene ereditato ed espresso poi dal figlio stesso.

Cosa Succede ai Figli? Sorprese a Non Finire!

Ebbene, i risultati sono stati sorprendenti! È emerso chiaramente che la perdita di funzione dell’auts2a materno (gruppo HME-) aveva un impatto notevole sulla prole, mentre la perdita di funzione paterna non sembrava sortire effetti simili.

Innanzitutto, la sopravvivenza. I figli di madri senza auts2a funzionante (HME- e mutanti) mostravano una sopravvivenza embrionale inferiore, specialmente durante le fasi tardive della formazione del cervello, rispetto a quelli con auts2a materno attivo (WT e HME+).

Poi, le dimensioni. Da adulti, i pesci del gruppo HME- avevano testa e corpo significativamente più piccoli rispetto a quelli del gruppo HME+, pur avendo lo stesso genotipo! Questo suggerisce che l’auts2a materno gioca un ruolo nel determinare queste caratteristiche fisiche.

Ma la parte più affascinante riguarda il comportamento. I ricercatori hanno sottoposto i pesci adulti a dei test per valutare l’ansia e la capacità di riconoscere l’ambiente. I risultati? I pesci senza auts2a materno (HME- e mutanti) mostravano una ridotta ansia (passavano meno tempo nella zona inferiore, più “sicura”, dell’acquario) e una peggiore capacità di riconoscere un ambiente già esplorato il giorno prima. Queste differenze comportamentali erano già visibili nelle larve a soli 4 giorni dalla schiusa!

Quindi, l’espressione di auts2a nell’ovocita della madre sembra “programmare” aspetti fondamentali del comportamento dei figli a lungo termine. Incredibile, vero?

Dentro la Scatola Nera: Come Funziona Questa Eredità Materna?

Ok, ma come fa l’auts2a della madre a influenzare i figli in questo modo? I ricercatori hanno scavato più a fondo, analizzando l’espressione genica negli embrioni nelle prime fasi dello sviluppo neurologico (allo stadio di neurula tardiva e durante la formazione cerebrale tardiva).

Utilizzando tecniche avanzate come l’RNA-sequencing su singole cellule (single-nuclei RNA-seq), hanno scoperto che l’assenza dell’auts2a materno (HME-) modificava l’espressione di centinaia di geni in tutte le popolazioni di cellule neurali dell’embrione. Non si trattava di un effetto sull’espressione di auts2a stesso nell’embrione (che era uguale nei gruppi HME+ e HME-), ma proprio sull’attività di un’intera orchestra di altri geni!

Quali geni? Molti erano coinvolti in processi cruciali per lo sviluppo del cervello, come:

• La guida assonale (come i neuroni “stendono i fili” per connettersi).
• La segnalazione Wnt (una via di comunicazione cellulare fondamentale per lo sviluppo, inclusa la regionalizzazione del sistema nervoso centrale).
• Le vie che regolano la pluripotenza delle cellule staminali.

E c’è di più: una proporzione significativamente alta di questi geni “sregolati” erano già noti per essere associati a disturbi del neurosviluppo (NDD) nell’uomo, inclusi autismo, disabilità intellettiva e schizofrenia. In pratica, l’auts2a materno sembra garantire che queste importanti vie di sviluppo cerebrale funzionino correttamente nei figli.

Il Segreto nell’Ovocita

Ma come fa l’auts2a, espresso nell’ovocita materno, a orchestrare tutto questo a distanza, influenzando lo sviluppo embrionale molto tempo dopo la fecondazione? L’ipotesi è che auts2a, agendo nell’ovocita, regoli l’accumulo di specifici fattori materni (come mRNA) che vengono poi ereditati dallo zigote. Questi fattori, a loro volta, andrebbero a controllare l’espressione genica durante le prime fasi dello sviluppo, inclusa la neurogenesi.

E infatti, analizzando gli embrioni a singola cellula (appena fecondati), i ricercatori hanno trovato differenze nell’abbondanza di diversi mRNA materni tra i figli di madri WT e quelli di madri con auts2a “rotto”. Tra questi, spiccavano geni come msi2a (un regolatore della traduzione coinvolto nella proliferazione delle cellule staminali neurali) e hdac1 (un regolatore epigenetico che reprime la trascrizione), entrambi meno abbondanti quando l’auts2a materno era assente. Al contrario, un gene come rb1 (coinvolto nella formazione dell’eterocromatina) era più abbondante. Questi nomi magari dicono poco, ma sono attori chiave nella regolazione genica precoce.

Quindi, auts2a nell’ovocita sembra preparare il “bagaglio” di molecole regolatorie che l’embrione userà per avviare correttamente il suo sviluppo. Se questo bagaglio è incompleto o alterato a causa di un problema con l’auts2a materno, le conseguenze si vedono nello sviluppo neurologico e nel comportamento.

Un Club Esclusivo di Geni Materni per il Cervello

Questa storia non riguarda solo AUTS2. I ricercatori hanno fatto un’analisi bioinformatica più ampia e hanno scoperto che AUTS2 fa parte di un gruppo di circa 45 geni che sono conservati evolutivamente (cioè, presenti in specie diverse, dai pesci ai mammiferi), espressi negli ovociti, associati allo sviluppo del sistema nervoso e al comportamento, e, cosa importantissima, collegati a una vasta gamma di patologie umane.

Tra questi “colleghi” di AUTS2 c’è EP300, un altro membro dello stesso complesso proteico con cui AUTS2 lavora per regolare i geni nel sistema nervoso centrale. Ma ci sono anche altri nomi noti associati a NDD come PTEN, NRG1, CDK5, coinvolti in patologie come schizofrenia, Parkinson, disordini dello sviluppo intellettivo e autismo.

Questo suggerisce che l’espressione di questi geni nell’ovocita potrebbe essere una caratteristica evolutivamente conservata nei vertebrati, con un ruolo cruciale nella regolazione intergenerazionale dello sviluppo neurologico e del comportamento. Una prospettiva che apre scenari di ricerca completamente nuovi!

Cosa Significa Tutto Questo per Noi?

Beh, per prima cosa, ci mostra un meccanismo di ereditarietà non genetica affascinante: non si tratta di mutazioni nel DNA trasmesso, ma dell’influenza dell’ambiente interno dell’ovocita materno, modulato dall’espressione genica della madre stessa. È un esempio lampante di come la “preparazione” dell’ovocita sia fondamentale.

In secondo luogo, getta una nuova luce sulla comprensione dei disturbi del neurosviluppo. Se geni come AUTS2 possono esercitare un effetto materno così profondo, allora forse dovremmo iniziare a considerare anche questo aspetto quando studiamo l’origine di tali disturbi. Finora, l’attenzione si è concentrata quasi esclusivamente sull’espressione zigotica (cioè del feto stesso) di questi geni. Questo studio suggerisce che la “storia” inizia prima, nell’ovocita della madre.

Pensate alle implicazioni: lo stato di salute della madre, il suo ambiente, forse anche il suo stress, potrebbero influenzare l’espressione di questi geni cruciali nell’ovocita, con ricadute sulla prole. Certo, siamo ancora nel campo della ricerca di base e sui pesci, ma le domande che solleva sono enormi e importantissime.

Questo studio è un bellissimo esempio di come, a volte, le scoperte più profonde arrivino guardando le cose da una prospettiva inaspettata. L’eredità materna va ben oltre il DNA che ci viene passato: è un dialogo complesso e finemente regolato che inizia ancora prima del concepimento. E noi abbiamo appena iniziato a decifrarne il linguaggio!

Fonte: Springer