Carborani: Vi Svelo i Segreti della Funzionalizzazione Precisa!

Ciao a tutti, appassionati di chimica e curiosi della scienza! Oggi voglio portarvi con me in un viaggio affascinante nel mondo un po’ di nicchia, ma incredibilmente promettente, dei carborani. Immaginate delle minuscole gabbie molecolari, fatte di atomi di boro e carbonio, con una forma geometrica perfetta, un icosaedro per la precisione. Questi composti non sono solo belli da vedere (se potessimo farlo ad occhio nudo, ovviamente!), ma hanno delle proprietà pazzesche che li rendono super interessanti per un sacco di applicazioni, dalla medicina, pensate alla terapia per cattura neutronica del boro (BNCT) per combattere i tumori, fino alla scienza dei materiali, dove possono dare vita a composti con caratteristiche uniche.

La Sfida: Mettere le Mani (Chimiche) sui Carborani

Ora, il bello dei carborani è anche la loro sfida. Essendo strutture tridimensionali altamente simmetriche, con un sacco di legami boro-idrogeno (B-H) praticamente identici, dire a una reazione chimica “Ehi tu, attacca quel gruppo funzionale ESATTAMENTE LÌ, e magari fallo anche in modo che la nuova molecola abbia una specifica forma tridimensionale (chirale)!” è un’impresa titanica. È come cercare di decorare una pallina da golf perfettamente liscia con un solo brillantino in un punto preciso e con un orientamento specifico, il tutto al buio! Per anni, noi chimici ci siamo un po’ arrabattati, usando spesso “trucchetti” come gruppi direttori o reazioni intramolecolari per guidare la funzionalizzazione. Ma una vera e propria funzionalizzazione diretta, selettiva sul sito e sull’enantiomero (cioè sulla forma speculare della molecola) era un po’ il Sacro Graal.

La Svolta: Catalizzatori al Rodio e Carbeni Ballerini

Ed è qui che entriamo in gioco noi, o meglio, la nostra recente scoperta! Abbiamo messo a punto un metodo che, passatemi il termine, è quasi magico. Utilizziamo dei catalizzatori chiralici a base di dirodio(II) e dei composti chiamati carbeni (molecole organiche molto reattive) per “inserire” in modo controllato un nuovo pezzetto di molecola direttamente in uno specifico legame B-H del carborano. E la cosa straordinaria è che questa reazione non solo sceglie il legame B-H giusto (sito-selettività), ma crea anche un nuovo centro stereogenico al carbonio adiacente al boro della gabbia con una precisione incredibile (enantioselettività elevatissima, parliamo di eccessi enantiomerici fino al 99%!). Tutto questo avviene in condizioni blande, con rese eccellenti e su una vasta gamma di carborani (orto-, meta- e para-carborani).

Pensate un po’: abbiamo iniziato sperimentando con l’o-carborano sostituito con gruppi dimetilfenilsilile (DMPS) e il metil 2-diazo-2-fenilacetato. Abbiamo testato vari catalizzatori di dirodio. Alcuni achirali, come Rh₂(OAc)₄, davano una miscela di prodotti. Poi siamo passati ai catalizzatori chirali. Dopo un bel po’ di prove, il Rh₂(S-TCPTTL)₄ si è rivelato il campione: resa quantitativa, alta sito-selettività (29:1) e una buona enantioselettività iniziale. Anche il solvente ha giocato la sua parte; il trifluorotoluene (PhCF₃) si è dimostrato ottimale. Abbassando la temperatura a 0 °C, l’eccesso enantiomerico è ulteriormente migliorato.

La vera svolta è arrivata quando abbiamo ottimizzato il substrato diazoico. Il 2,2,2-tricloroetil 2-(4-bromofenil)-2-diazoacetato (chiamiamolo 2d per brevità) si è rivelato una superstar! Con questo, siamo riusciti ad ottenere il prodotto desiderato con rese fino al 96%, sito-selettività di 25:1 e un incredibile 99% di eccesso enantiomerico. Questo gruppo tricloroetile (TCE) sembra fare miracoli per l’inserzione B-H. Abbiamo poi testato un sacco di sostituenti sull’anello arilico del composto diazoico, sia elettron-attrattori che elettron-donatori, e i risultati sono stati quasi sempre eccellenti, con sito-selettività che a volte superavano il rapporto di 50:1 e enantioselettività costantemente altissime.

Non ci siamo fermati agli o-carborani. Abbiamo esteso il metodo anche ai m– e p-carborani. L’m-C₂B₁₀H₁₂ ha reagito magnificamente con 2d, dando il prodotto con il 76% di resa e il 99% di e.e. Anche il p-carborano, che ha dieci legami B-H identici e quindi potrebbe dare prodotti multi-alchilati, è stato domato usando un catalizzatore leggermente diverso, Rh₂(S-TPPTTL)₄, che ha favorito la mono-inserzione con alta enantioselettività. Per darvi un’idea della robustezza del metodo, abbiamo anche provato la reazione su scala più grande, usando oltre un grammo di o-carborano, e tutto è filato liscio, con successiva de-sililazione (rimozione dei gruppi sililici) in un unico “pentolone” (one-pot), ottenendo i prodotti finali con rese elevate e enantioselettività perfetta.

Capire il “Come”: La Danza Molecolare Svelata dal Computer

Ma come fa il nostro catalizzatore a essere così bravo? Per capirlo, ci siamo tuffati nel mondo della chimica computazionale, usando la Teoria del Funzionale della Densità (DFT). È come avere un potentissimo microscopio virtuale che ci permette di vedere le molecole mentre reagiscono. Abbiamo calcolato le strutture di transizione dell’intero processo di inserzione del carbene catalizzata dal dirodio, senza semplificazioni, includendo tutti gli atomi del catalizzatore e dei substrati. Ed è stato entusiasmante vedere che i nostri calcoli riproducevano fedelmente la sito- e l’enantioselettività osservate sperimentalmente!

Per visualizzare meglio cosa succede, abbiamo usato uno strumento chiamato Topographical Proximity Surfaces (TPS). Immaginate una mappa 3D che mostra le “vicinanze pericolose” o i contatti stretti tra il carborano e i leganti ftalimmidici del catalizzatore. Questa analisi ci ha rivelato che il successo della reazione dipende da come i gruppi sostituenti del carborano (ad esempio, i gruppi trimetilsilile, TMS) si “incastrano” nella cavità formata dai leganti del catalizzatore. Nello stato di transizione favorito, che porta al prodotto (R) con inserzione in posizione B(9), il carborano si posiziona in modo da minimizzare le repulsioni steriche con i leganti. Negli stati di transizione che porterebbero al prodotto sbagliato (l’enantiomero (S) o l’inserzione in un’altra posizione, come B(8)), i gruppi TMS “sbattono” contro le pareti della cavità del catalizzatore. È una danza molecolare incredibilmente precisa, dove la forma e l’ingombro giocano un ruolo cruciale.

Abbiamo anche fatto esperimenti per capire meglio il meccanismo. Ad esempio, usando un carborano deuterato (con deuterio, un isotopo dell’idrogeno, in una specifica posizione B-D), abbiamo visto che il deuterio si trasferisce al carbonio del carbene senza “perdersi” per strada, suggerendo un meccanismo concertato. Esperimenti di competizione con altre molecole reattive verso i carbenoidi di rodio ci hanno anche dato un’idea della reattività relativa dei carborani.

Cosa Significa Tutto Questo?

Beh, significa che ora abbiamo uno strumento potente e versatile per costruire molecole di carborano complesse e chirali in modo efficiente e selettivo. Questo apre la porta a tantissime possibilità:

• Sintetizzare nuovi farmaci basati su carborani con attività biologica potenziata.
• Creare materiali innovativi con proprietà ottiche o elettroniche su misura.
• Sviluppare nuovi leganti per la catalisi, sfruttando la stabilità e le caratteristiche uniche dei carborani.

In pratica, abbiamo sbloccato un nuovo livello di controllo nella chimica di questi affascinanti cluster icosaedrici. È un po’ come aver trovato la chiave giusta per un tesoro che era lì, ma difficile da raggiungere. E la cosa più bella è che questo lavoro non solo fornisce un metodo pratico, ma grazie agli studi computazionali, ci dà anche una comprensione più profonda di come questi sistemi catalitici complessi riescano a orchestrare reazioni così selettive su substrati tridimensionali così simmetrici. Il futuro della chimica dei carborani è più brillante che mai, e non vedo l’ora di vedere cosa riusciremo a costruire partendo da qui!

Fonte: Springer Nature