FTLD-TDP: Abbiamo Decifrato i Codici Genetici! Sottotipi Diversi, Rischi Diversi

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di un viaggio affascinante nel cuore di una delle forme più complesse e ancora misteriose di demenza: la degenerazione lobare frontotemporale, o FTLD. In particolare, ci concentreremo su una sua variante specifica, quella caratterizzata da accumuli di una proteina chiamata TDP-43, nota come FTLD-TDP. Questa malattia colpisce spesso persone relativamente giovani, sotto i 65 anni, manifestandosi con cambiamenti nel comportamento o nel linguaggio. È una condizione devastante, e la diagnosi certa, purtroppo, arriva spesso solo dopo l’autopsia, quando si possono vedere al microscopio le alterazioni nel cervello.

Immaginate il cervello come una metropoli complessa. Nella FTLD-TDP, alcune “zone” (i lobi frontali e temporali) iniziano a perdere cellule e a funzionare male. La causa principale? L’accumulo anomalo di questa proteina, TDP-43, all’interno dei neuroni. Ma la cosa si complica: non tutta la FTLD-TDP è uguale. Gli scienziati hanno identificato diversi “modelli” di accumulo di TDP-43, classificandoli in sottotipi, principalmente A, B e C. È un po’ come avere diverse versioni dello stesso problema, ognuna con le sue peculiarità. Ad esempio, il sottotipo C è molto comune in chi soffre di afasia progressiva primaria variante semantica (svPPA), mentre il B è quasi sempre presente nei pazienti che hanno sia FTLD che SLA (sclerosi laterale amiotrofica).

Finora, conoscevamo alcuni geni importanti legati alla FTLD-TDP. Mutazioni nel gene C9orf72 (spesso legate al sottotipo B) e nel gene GRN (legate al sottotipo A) spiegano una parte dei casi familiari. Anche un’altra regione genetica, TMEM106B, era stata associata, soprattutto nei pazienti con mutazioni GRN. Ma la verità è che per la maggior parte dei pazienti, la causa genetica rimaneva un enigma. E se questi sottotipi A, B e C non fossero solo diversi al microscopio, ma avessero anche radici genetiche distinte?

La Nostra Grande Caccia al Tesoro Genetico

È qui che entriamo in gioco noi, con il Consorzio Internazionale per il Sequenziamento dell’Intero Genoma nella FTLD-TDP (International FTLD-TDP Whole-Genome Sequencing Consortium). Abbiamo unito le forze – 26 istituti e banche del cervello da Nord America, Europa e Australia – per mettere insieme il più grande gruppo di pazienti FTLD-TDP mai studiato a livello genetico: 985 pazienti e 3.153 persone sane come controllo. Non ci siamo limitati a guardare solo i geni più noti; abbiamo sequenziato l’intero genoma, cioè tutto il DNA, per cercare sia varianti genetiche comuni (quelle presenti in più dell’1% della popolazione) sia varianti rare (sotto l’1%).

Cosa abbiamo scoperto? Beh, preparatevi, perché i risultati sono stati davvero illuminanti!

Conferme e Nuove Scoperte Generali

Prima di tutto, abbiamo avuto conferme importanti. Il gene UNC13A è risultato essere il fattore di rischio genetico più forte per la FTLD-TDP in generale. Questo gene era già emerso in studi precedenti, anche nostri, ma ora, con numeri molto più grandi, la sua associazione è diventata chiarissima. È interessante notare che UNC13A è anche un fattore di rischio per la SLA, suggerendo un legame biologico tra queste due malattie neurodegenerative, entrambe caratterizzate da problemi con la proteina TDP-43.

Ma non ci siamo fermati qui. Abbiamo identificato un nuovo fattore di rischio genetico generale per la FTLD-TDP: il gene TNIP1. Questo gene è coinvolto nella regolazione della morte cellulare e nelle risposte immunitarie. Curiosamente, varianti in TNIP1 sono state associate anche ad altre malattie neurodegenerative, come l’Alzheimer e la SLA, anche se il segnale che abbiamo trovato noi sembra più legato a quello dell’Alzheimer. Questo suggerisce che ci potrebbero essere meccanismi di malattia condivisi tra FTLD-TDP e Alzheimer legati a questo gene.

La Vera Sorpresa: Ogni Sottotipo Ha la Sua Firma Genetica!

La scoperta più entusiasmante, però, è stata un’altra. Quando abbiamo analizzato i pazienti divisi per sottotipo patologico (A, B e C), il quadro è cambiato drasticamente. È emerso che ogni sottotipo ha i suoi specifici fattori di rischio genetici, sia comuni che rari! Questo è fondamentale, perché suggerisce che FTLD-TDP A, B e C potrebbero essere, in un certo senso, malattie distinte con meccanismi biologici differenti che portano tutte allo stesso problema finale: l’accumulo di TDP-43.

Vediamo più nel dettaglio:

• FTLD-TDP Sottotipo A: Qui, come previsto, il gene GRN è emerso con forza, anche in pazienti senza le mutazioni classiche che causano la malattia in forma dominante. Anche TMEM106B si è confermato un attore importante. Ma abbiamo trovato anche nuovi loci di rischio significativi vicino ai geni TINAG, MZT1 e FARP2. Analizzando le varianti rare, abbiamo confermato il ruolo di TBK1 (già noto) e identificato due nuovi geni potenzialmente coinvolti: C3AR1 (legato all’infiammazione e al sistema immunitario del complemento) e SMG8. Dal punto di vista biologico, il tema ricorrente per il sottotipo A sembra essere la disfunzione dei lisosomi, le “centrali di riciclaggio” della cellula. Geni come GRN, TMEM106B e anche CTSB (un altro gene emerso dalle nostre analisi) sono tutti legati a questa funzione.
• FTLD-TDP Sottotipo B: In questo gruppo, i segnali più forti per le varianti comuni erano proprio in UNC13A e nel nuovo gene TNIP1. Abbiamo anche identificato nuovi loci vicino ai geni RCL1 e PDS5B. Per le varianti rare, oltre a TBK1, è emerso un nuovo gene: VIPR1, che codifica per un recettore importante per la neuroprotezione e la regolazione del sistema immunitario. Le analisi funzionali suggeriscono un coinvolgimento dei meccanismi di trasporto retrogrado all’interno della cellula (come il traffico di vescicole verso i lisosomi o l’apparato di Golgi), un processo già implicato nella SLA.
• FTLD-TDP Sottotipo C: Questo sottotipo si è rivelato geneticamente molto distinto dagli altri due, quasi senza sovrapposizioni. Per le varianti comuni, abbiamo trovato un’associazione significativa con un locus vicino al gene C19orf52 (noto anche come TIMM29), che è coinvolto nell’importazione di proteine nella membrana interna dei mitocondri (le centrali energetiche della cellula). Quando abbiamo analizzato solo i casi confermati patologicamente (escludendo i pazienti diagnosticati clinicamente come svPPA, la cui correlazione con il sottotipo C è forte ma non assoluta), sono emersi altri 4 loci significativi (vicino a LRP1B, COL22A1, TRPC4, TMEM135), anche se serviranno studi futuri per confermarli. L’analisi delle varianti rare nel sottotipo C (includendo i casi svPPA) ha tirato fuori ben tre nuovi geni: L3MBTL1 (un regolatore della tossicità proteica legata anche a C9orf72), RBPJL (che reprime l’espressione di geni legati alla via di segnalazione Notch, importante per lo sviluppo e la comunicazione cellulare) e ANO9 (la cui funzione è ancora poco chiara). È interessante notare che L3MBTL1 e RBPJL sembrano lavorare insieme, essendo co-espressi nel cervello.

Cervello, Intestino e Tipi di Cellule: Altri Indizi dalla Genetica

Le nostre analisi non si sono fermate ai singoli geni. Abbiamo cercato di capire in quali tessuti e tipi di cellule del cervello fossero attivi i geni implicati nei diversi sottotipi.

Per i sottotipi A e B, i geni a rischio erano particolarmente espressi nel cervello, soprattutto nella corteccia frontale e nel cervelletto. Andando ancora più a fondo, abbiamo visto che questi geni erano arricchiti nei neuroni eccitatori, suggerendo che queste cellule siano particolarmente vulnerabili in queste forme di FTLD-TDP. Questo è diverso da quanto si osserva nell’Alzheimer, dove i geni di rischio sono spesso legati alla microglia, le cellule immunitarie del cervello.

Per il sottotipo C (quando includevamo i pazienti svPPA), il quadro era diverso. Certo, c’era un arricchimento nei neuroni eccitatori, ma anche nelle astrociti e nelle cellule progenitrici degli oligodendrociti (altri tipi di cellule cerebrali). Ma la cosa più strana è che l’arricchimento più forte non era nel cervello, ma nell’intestino tenue! Questo apre scenari affascinanti sul possibile ruolo dell’asse intestino-cervello in questa specifica forma di FTLD, forse legato anche a una maggiore frequenza di malattie autoimmuni osservata in alcuni pazienti con svPPA.

Abbiamo anche confrontato il profilo genetico della FTLD-TDP con quello della SLA e dell’Alzheimer. Come previsto, abbiamo trovato una forte correlazione genetica complessiva tra FTLD-TDP e SLA, mentre non c’era una correlazione significativa con l’Alzheimer, nonostante alcuni geni di rischio condivisi come TNIP1. Questo rafforza l’idea di uno spettro FTLD-SLA, ma sottolinea anche le differenze con l’Alzheimer.

Cosa Significa Tutto Questo? Implicazioni per il Futuro

Ok, abbiamo trovato un sacco di geni e differenze tra i sottotipi. Ma cosa ce ne facciamo? Beh, le implicazioni sono enormi.

Innanzitutto, riconoscere che FTLD-TDP A, B e C hanno basi genetiche distinte significa che potremmo doverle considerare come malattie diverse che convergono su un problema comune (l’accumulo di TDP-43), un po’ come diverse strade che portano alla stessa, sfortunata, destinazione. Questo è supportato anche da studi recentissimi di criomicroscopia elettronica che hanno mostrato strutture diverse dei filamenti di TDP-43 nei sottotipi A, B e C.

Questa nuova visione ha conseguenze pratiche:

• Diagnosi: Anche se la diagnosi definitiva resta post-mortem, capire i meccanismi specifici di ciascun sottotipo potrebbe aiutarci a sviluppare biomarcatori (magari nel sangue o nel liquido cerebrospinale) per identificare il sottotipo in vita.
• Ricerca: Ora possiamo studiare i meccanismi biologici specifici di ogni sottotipo (disfunzione lisosomiale per A, problemi di trasporto e immunità per B, disfunzioni mitocondriali e via Notch per C) per capire esattamente come si sviluppa la malattia in ciascun caso.
• Terapie: Questa è forse l’implicazione più importante. Se le cause sono diverse, anche le cure potrebbero dover essere diverse. Potremmo immaginare terapie mirate a potenziare i lisosomi per il sottotipo A, a correggere il trasporto cellulare per il B, o a intervenire sulla funzione mitocondriale o sulla via Notch per il C. È un passo avanti verso una medicina di precisione anche per la FTLD-TDP.

Certo, la strada è ancora lunga. Serviranno altri studi per confermare questi risultati, soprattutto per i geni rari e per i loci specifici del sottotipo C. Dovremo capire meglio la funzione di tutti questi nuovi geni e come le varianti genetiche influenzano la malattia. Ma quello che abbiamo fatto è stato aprire una nuova porta sulla comprensione della FTLD-TDP. Abbiamo dimostrato che guardare all’intero genoma e considerare i sottotipi patologici separatamente è fondamentale per svelare la complessità genetica di questa malattia.

È stato un lavoro enorme, reso possibile dalla collaborazione internazionale e dalla generosità dei pazienti e delle loro famiglie che hanno donato campioni per la ricerca. Speriamo che questo sforzo contribuisca, un giorno, a trovare modi efficaci per combattere la FTLD-TDP in tutte le sue forme.

Fonte: Springer Nature