Fibrosi Polmonare: E se la Chiave Fosse Nascosta nei Grassi? Il Ruolo dei Lipidi e l’Effetto di Nintedanib

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di un argomento tosto ma affascinante: la fibrosi polmonare idiopatica (FPI). È una di quelle malattie polmonari progressive che ti tolgono il fiato, letteralmente, e di cui, ahimè, non capiamo ancora tutto. La prognosi spesso non è delle migliori, e la ricerca di nuove terapie è una corsa contro il tempo.

Ultimamente, però, stiamo iniziando a guardare la FPI (e altre malattie fibrotiche) da una prospettiva diversa: quella del metabolismo. Sembra infatti che le alterazioni metaboliche, in particolare quelle che riguardano i lipidi (sì, i grassi!), giochino un ruolo cruciale. Capire come il metabolismo lipidico va “fuori giri” nella FPI potrebbe aprirci le porte a nuove strategie terapeutiche. Ed è proprio di questo che voglio chiacchierare con voi oggi, basandomi su uno studio recente molto interessante.

Alla scoperta dei lipidi ‘sballati’ nella Fibrosi Polmonare

Immaginatevi di fare una “fotografia” dettagliata dei lipidi presenti nel sangue di persone con FPI e confrontarla con quella di persone sane. È un po’ quello che hanno fatto i ricercatori in questo studio (chiamiamolo Studio 1). Hanno analizzato il plasma di 66 pazienti con FPI e 63 controlli sani.

E cosa hanno scoperto? Beh, un bel po’ di differenze! Ben 38 tipi di lipidi avevano livelli significativamente diversi tra i due gruppi. Tra questi, spiccavano:

• La fosfatidilcolina (PC) 36:5: il lipide più aumentato nei pazienti con FPI.
• La lisofosfatidilcolina (LPC) 18:0: il lipide più diminuito nei pazienti con FPI.

Analizzando più a fondo, è emerso che il percorso metabolico più “incasinato” era quello dei glicerofosfolipidi. Pensate a questi lipidi come a dei mattoncini fondamentali per le membrane cellulari. Nello specifico, sembra esserci un problema nella gestione delle lisofosfatidilcoline (LPC) e delle lisofosfatidiletanolamine (LPE), che risultavano entrambe diminuite nei pazienti FPI. Anche l’acido lisofosfatidico (LPA), un altro attore importante, era ridotto. Questo suggerisce che gli enzimi che regolano la produzione e la degradazione di questi lipidi (come LCAT, PLA2, LPCAT, LPEAT, ATX) potrebbero non funzionare a dovere nella FPI.

Ma non è finita qui. Anche il metabolismo degli sfingolipidi e degli eterolipidi mostrava delle alterazioni. Ad esempio, la sfingosina-1-fosfato (S1P) d18:1 era diminuita, mentre alcuni eterolipidi come le plasmenil fosfatidiletanolamine (pPE) e le plasmanil fosfatidilcoline (pPC) mostravano livelli alterati.

Un aspetto super interessante è stato il tentativo di collegare specifici lipidi a tipi cellulari chiave nella FPI. Hanno ipotizzato che alcuni pPE e pPC potessero essere legati alle cellule endoteliali (quelle che rivestono i vasi sanguigni, il cui danno è implicato nella FPI), mentre alcune fosfatidiletanolamine (PE) fossero più associate ai fibroblasti (le cellule che producono il tessuto cicatriziale in eccesso). Questo ci dà un indizio su come il “caos” lipidico possa riflettere problemi specifici a livello cellulare.

Nintedanib entra in gioco: i lipidi possono prevedere la risposta?

Ok, abbiamo visto che il profilo lipidico è diverso nella FPI. Ma questi lipidi possono dirci qualcosa su come i pazienti risponderanno alle terapie esistenti? Qui entra in gioco lo Studio 2. I ricercatori hanno seguito un gruppo di pazienti FPI (in gran parte provenienti dallo Studio 1) che hanno iniziato la terapia con nintedanib, uno dei farmaci anti-fibrotici approvati.

Nintedanib agisce inibendo recettori importanti per la crescita dei vasi (VEGF-R) e la proliferazione dei fibroblasti (PDGF-R, FGF-R). Quindi, l’idea era vedere se i livelli di certi lipidi nel sangue, dopo 6 e 12 mesi di terapia, fossero associati a un minor declino della funzione polmonare (misurata come % della capacità vitale forzata, %FVC).

Hanno diviso i pazienti in “responder” (quelli con un declino minore della %FVC) e “non-responder” (quelli con un declino maggiore) a 6 e 12 mesi. E di nuovo, sono emerse differenze lipidiche!

• A 6 mesi, 10 lipidi differivano tra responder e non-responder.
• A 12 mesi, 6 lipidi mostravano differenze.

La cosa notevole è che 4 lipidi erano costantemente diversi in entrambi i momenti (6 e 12 mesi):

• LPE 14:0: più alta nei responder (buon segno!).
• pPE 16:0p/22:6, pPE 18:0p/22:6, pPE 18:0p/18:2: più basse nei responder (quindi più alte nei non-responder, un potenziale segnale negativo).

Il protagonista inatteso: pPE 18:0p/22:6 e la prognosi

E qui arriva il colpo di scena. Tra questi 4 lipidi “persistenti”, uno in particolare ha attirato l’attenzione: pPE 18:0p/22:6. Analizzando la sopravvivenza dei pazienti a 24 mesi dall’inizio della terapia, è emerso che quelli che avevano livelli più alti di pPE 18:0p/22:6 nel sangue a 6 mesi avevano una prognosi peggiore (rischio di mortalità circa 6.5 volte maggiore!).

Questo è un risultato potenzialmente importantissimo! Potrebbe significare che alti livelli di questo specifico lipide, nonostante la terapia con nintedanib, identificano pazienti con una malattia più aggressiva o meno responsiva al farmaco.

Ma perché proprio questo pPE? Ricordate il collegamento con le cellule endoteliali? Bene, studi precedenti (anche dello stesso gruppo di ricerca) avevano mostrato che pPE 18:0p/22:6 aumenta durante la maturazione delle cellule endoteliali ed è più abbondante in queste cellule rispetto ai fibroblasti. Poiché nintedanib agisce anche sui recettori delle cellule endoteliali (VEGF-R), l’ipotesi è che alti livelli di pPE 18:0p/22:6 possano indicare un danno endoteliale persistente o un’attivazione che il farmaco non riesce a contrastare efficacemente in alcuni pazienti. Questi pazienti potrebbero rappresentare un fenotipo di FPI “a predominanza endoteliale”, con una prognosi peggiore.

Perché questi lipidi sono così importanti? Ipotesi e meccanismi

Cerchiamo di tirare le fila. Perché vediamo questi cambiamenti nei lipidi nella FPI?

• LPC, LPE, LPA bassi (Studio 1): Potrebbero riflettere un’infiammazione avanzata o la perdita di cellule polmonari (come le cellule alveolari di tipo 2, fonte di LPC). L’attivazione di enzimi come l’autotassina (ATX), che degrada LPC in LPA, potrebbe essere coinvolta. Anche se alcuni studi riportano LPA aumentato nel liquido di lavaggio polmonare (BALF), nel sangue sembra diminuito, forse per differenze nei compartimenti analizzati o per la riduzione del suo precursore LPC. La riduzione di LPE, che ha effetti anti-infiammatori, potrebbe contribuire alla cronicizzazione dell’infiammazione.
• PE alterati (Studio 1): Alcuni PE erano aumentati, altri diminuiti. PE elevati potrebbero essere legati alla ferroptosi, un tipo di morte cellulare programmata che promuove la fibrosi attraverso la trasformazione dei fibroblasti. Quindi, non tutti i PE sono “buoni”.
• Sfingolipidi bassi (Studio 1): La riduzione di S1P d18:1 è interessante. L’S1P ha ruoli complessi: può essere protettivo nelle fasi acute di danno polmonare, ma un suo eccesso può promuovere la fibrosi. Livelli bassi nel sangue potrebbero indicare un danno vascolare acuto o un esaurimento dei meccanismi di riparazione.
• pPE alti nei non-responder (Studio 2): Come discusso, i pPE (specialmente pPE 18:0p/22:6) sembrano legati al danno/attivazione endoteliale che persiste nonostante nintedanib. I pPE hanno anche un ruolo antiossidante, quindi il loro aumento potrebbe essere una risposta allo stress ossidativo elevato nella FPI, ma in alcuni contesti (come nei non-responder) potrebbe segnalare un processo patologico non controllato. Alcuni pPE sembrano anche aumentare durante la trasformazione dei fibroblasti in miofibroblasti (le cellule “cattive” della fibrosi), suggerendo un legame anche con la componente fibrotica.

In sostanza, il profilo lipidico nel sangue sembra uno specchio complesso di ciò che accade nei polmoni a livello di infiammazione, danno cellulare (endoteliale, epiteliale), stress ossidativo e progressione della fibrosi.

Cosa ci riserva il futuro? Limiti e Prospettive

Ovviamente, come ogni studio, anche questo ha i suoi limiti. Il gruppo FPI era più anziano e prevalentemente maschile rispetto ai controlli, il numero di pazienti nello Studio 2 era relativamente piccolo e il follow-up limitato a 24 mesi. Serviranno studi più ampi e lunghi per confermare questi risultati. Sarebbe utile anche confrontare i lipidi nel sangue con quelli nel liquido polmonare (BALF) o nel tessuto polmonare stesso, magari usando tecniche avanzate come l’imaging-mass spectrometry.

Inoltre, bisogna capire se questi cambiamenti lipidici sono specifici della FPI o si ritrovano anche in altre malattie polmonari. E come si comportano questi lipidi con altri farmaci anti-fibrotici, come il pirfenidone?

Nonostante queste cautele, i risultati sono elettrizzanti! L’analisi lipidomica del plasma sta emergendo come uno strumento potente per:

• Capire meglio la malattia: Identificare i percorsi metabolici alterati ci aiuta a svelare i meccanismi della FPI.
• Identificare fenotipi: La FPI non è uguale per tutti. Forse i profili lipidici possono aiutarci a distinguere sottotipi di malattia (es. a predominanza endoteliale vs fibrotica) che potrebbero beneficiare di approcci terapeutici diversi.
• Trovare biomarcatori: Lipidi come LPC 18:0 potrebbero aiutare nella diagnosi o nel monitoraggio, mentre pPE 18:0p/22:6 potrebbe diventare un biomarcatore prognostico e predittivo della risposta a nintedanib.
• Sviluppare nuove terapie: Se capiamo quali enzimi o lipidi sono cruciali, potremmo sviluppare farmaci che li bersagliano specificamente. Magari farmaci che in passato hanno fallito potrebbero funzionare in sottogruppi di pazienti identificati tramite il loro profilo lipidico.

Insomma, frugare tra i “grassi” del nostro corpo potrebbe davvero fornirci la chiave per affrontare meglio la fibrosi polmonare. La strada è ancora lunga, ma la lipidomica ci sta aprendo orizzonti inaspettati. Continuiamo a seguire questa pista affascinante!

Fonte: Springer