Fegato, Microbiota e Invecchiamento: Svelato il Legame Segreto (soprattutto nelle femmine!)

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di qualcosa che mi affascina da matti: come il nostro corpo invecchia e come i minuscoli abitanti del nostro intestino, il famoso microbiota intestinale, possano avere un ruolo chiave in questo processo, specialmente quando si tratta del nostro fegato. Sembra fantascienza, vero? Eppure, la ricerca sta svelando connessioni incredibili.

L’invecchiamento è un viaggio complesso, un po’ come una macchina che accumula chilometri. Con il tempo, le funzioni fisiologiche dei nostri organi iniziano a cambiare, e questo ci rende più suscettibili a malattie croniche infiammatorie, come la sindrome metabolica, problemi al fegato (avete sentito parlare di MAFLD?), malattie neurodegenerative e persino il cancro. Spesso, dietro a questi problemi legati all’età, troviamo due “indiziati” principali: un’alterazione della composizione del nostro microbiota intestinale (la cosiddetta disbiosi) e uno stato di infiammazione cronica di basso grado, spesso accompagnato da un metabolismo dei grassi un po’ sballato.

Il Microbiota: Un Regista Occulto della Nostra Salute

Pensate al microbiota intestinale come a un ecosistema brulicante di vita dentro di noi. Questi batteri non sono solo passeggeri, ma veri e propri partner che ci aiutano a digerire, producono nutrienti essenziali e dialogano costantemente con il nostro sistema immunitario. Quando questo ecosistema si altera con l’età, le conseguenze sulla nostra salute e longevità possono essere significative.

Studi interessanti hanno mostrato cose sorprendenti: trapiantare il microbiota di topi anziani in topi giovani (e privi di germi, i cosiddetti “germ-free” o GF) può causare obesità e infiammazione sistemica nei riceventi! Al contrario, i topi GF sembrano più protetti da alcuni effetti negativi di diete grasse e mostrano un’infiammazione legata all’età meno marcata rispetto ai topi normali (chiamati “specific pathogen-free” o SPF, che hanno un microbiota). Questo ci fa capire quanto sia potente l’influenza di questi microbi! Ma come esattamente regolano l’invecchiamento? Il meccanismo preciso è ancora un puzzle.

Il Fegato: Crocevia Metabolico Influenzato dall’Intestino

Il fegato è un organo fondamentale, il nostro laboratorio chimico interno. Riceve direttamente, tramite la vena porta, tutto ciò che viene assorbito dall’intestino, inclusi i metaboliti prodotti dal microbiota. È logico, quindi, che la sua funzione sia strettamente legata a quello che succede “là sotto”. Sappiamo che nei topi GF, senza microbiota, la produzione di grassi nel fegato (lipogenesi) è ridotta e la composizione degli acidi grassi cambia. Anche la regolazione degli acidi biliari va in tilt senza i batteri intestinali.

E qui entra in gioco un altro fattore: il sesso. Esistono differenze tra maschi e femmine nell’espressione degli enzimi epatici e nella composizione del microbiota. Questo “dimorfismo sessuale” potrebbe influenzare non solo il profilo lipidico, ma anche come il fegato risponde alla disbiosi. Eppure, come l’interazione tra microbiota, sesso e invecchiamento epatico funzioni nel dettaglio, è ancora poco chiaro.

La Nostra Indagine: Spiare Geni e Lipidi nel Fegato dei Topi

Per capirci qualcosa di più, abbiamo deciso di “spiare” dentro il fegato di topi. Abbiamo confrontato topi giovani (2 mesi) e anziani (24 mesi), sia maschi che femmine, e sia SPF (con microbiota) che GF (senza microbiota). Abbiamo usato due tecniche potentissime:

• RNA-sequencing (Trascrittomica): Per vedere quali geni fossero “accesi” o “spenti” nel fegato, dandoci un’idea delle funzioni attive.
• Lipidomica: Per analizzare in dettaglio tutti i tipi di lipidi (grassi) presenti, creando una vera e propria “carta d’identità” lipidica del fegato. Abbiamo rianalizzato dati che avevamo già pubblicato, concentrandoci sulle differenze legate all’età e al microbiota.

Risultati Sorprendenti: Le Femmine GF Invecchiano “Meglio”?

L’analisi dei dati genetici (trascrittomica) ha rivelato cose molto interessanti. Innanzitutto, come previsto, l’invecchiamento cambia profondamente l’espressione genica nel fegato. Nei topi giovani, la differenza più grande era tra maschi e femmine, non tanto tra SPF e GF. Ma con l’età, le cose cambiavano…

La scoperta più eclatante è stata questa: mentre nei maschi le differenze tra SPF e GF anziani non erano enormi a livello di geni espressi, nelle femmine anziane GF i cambiamenti legati all’età erano molto meno marcati rispetto alle femmine SPF! In particolare, i geni associati a processi infiammatori e al rimodellamento dei tessuti (spesso segno di danno cronico) erano significativamente “calmati” nelle femmine senza microbiota. È come se l’assenza dei batteri intestinali mettesse un freno all’infiammazione legata all’età, ma soprattutto nelle femmine.

Abbiamo visto che geni noti per aumentare con l’età nel fegato, come Lcn2 e Clec7a, aumentavano in tutti i gruppi tranne che nelle femmine GF, dove rimanevano a livelli simili a quelli dei topi giovani. Analizzando più a fondo, abbiamo identificato centinaia di geni la cui espressione cambiava con l’età nei topi SPF (sia maschi che femmine), molti dei quali legati all’infiammazione (recettori Toll-like, chemochine, marcatori di cellule immunitarie). Nelle femmine GF, il numero di geni modificati dall’età era drasticamente inferiore (solo 212 contro i 1432 delle femmine SPF!).

Registi Molecolari e Differenze Sessuali

Per capire *perché* succedesse questo, abbiamo usato un database (ChIP-Atlas) per prevedere quali “registi molecolari” (fattori di trascrizione) potessero essere dietro a queste differenze. Ebbene, nelle femmine GF anziane, sembravano essere più attivi fattori di trascrizione noti per essere coinvolti nelle differenze sessuali (come Stat5a, Bcl6, Cux2, HNF4α, Esr1 – il recettore degli estrogeni -, Foxa1, Foxa2) e nel metabolismo dei lipidi (Ppara, Pparg). Al contrario, nelle femmine SPF anziane, erano più attivi fattori legati all’infiammazione (come Rela, parte di NF-κB). Questo suggerisce che l’assenza di microbiota nelle femmine potrebbe “proteggere” il fegato mantenendo attivi meccanismi regolatori legati al sesso e al metabolismo, contrastando l’infiammazione. Nei maschi, invece, l’impatto del microbiota sull’espressione genica durante l’invecchiamento sembrava molto meno pronunciato.

E i Grassi? Un Mondo di Differenze (Soprattutto nelle Femmine!)

Passiamo ai lipidi. Qui le differenze tra femmine SPF e GF anziane erano ancora più evidenti. Abbiamo trovato ben 64 specie lipidiche diverse tra i due gruppi!

• Acidi Biliari: Alcuni acidi biliari secondari (prodotti con l’aiuto dei batteri) aumentavano con l’età nelle femmine SPF ma rimanevano bassi nelle GF (come previsto, non avendo batteri per modificarli).
• Steroli Solfati (SSulfate): Livelli molto più alti nelle femmine GF, sia giovani che anziane. Questi lipidi potrebbero avere ruoli protettivi.
• Lisofosfolipidi (LPC, LPE): Aumentavano con l’età solo nelle femmine GF, raggiungendo livelli significativamente più alti rispetto alle SPF anziane.
• Triacilgliceroli Ossidati (oxTG): Molte specie aumentavano con l’età nelle GF.
• Vitamina D e Fitoceramidi (Cer_NP): Anche queste aumentavano con l’età nelle GF.
• Qualità dei Fosfolipidi e Sfingolipidi: Nelle femmine GF anziane, c’erano più fosfolipidi contenenti l’acido grasso polinsaturo 22:6 (DHA), noto per i suoi effetti benefici, e più sfingolipidi con catene aciliche più lunghe (22-23 atomi di carbonio).

Queste differenze lipidiche specifiche delle femmine GF anziane sono una vera e propria “firma” legata all’assenza di microbiota. Nei maschi anziani, le differenze lipidiche tra SPF e GF c’erano, ma riguardavano altre classi di lipidi (come acido fosfatidico, alcuni PC specifici, DGGA e sulfonolipidi), sottolineando ancora una volta il forte dimorfismo sessuale in questa interazione tra microbiota, lipidi e invecchiamento.

Geni e Lipidi: Un Dialogo Intricato

Ma come si collegano i cambiamenti nei geni a quelli nei lipidi? Abbiamo provato a unire i puntini.

• Steroli Solfati: Nelle femmine GF, abbiamo visto un aumento dell’espressione di geni (la famiglia Sult2) che codificano per enzimi che producono proprio questi steroli solfati. Logico, no?
• Fitoceramidi (Cer_NP): Qui la storia è più complessa. Sembra che la differenza non stia tanto nella produzione, ma nella degradazione. Un enzima che degrada le fitoceramidi (Acer3) aumentava con l’età nelle femmine SPF, ma non nelle GF. Meno degradazione = più accumulo nelle GF.
• Lisofosfolipidi (LPC/LPE): Questi si accumulavano nelle femmine GF. Abbiamo notato che gli enzimi che li “riciclano” in fosfolipidi normali (LPLATs come Lpcat1, Lpcat2) erano più espressi nelle femmine SPF anziane. Se questi enzimi lavorano meno nelle GF, i lisofosfolipidi si accumulano.
• Fosfolipidi con 22:6 (DHA): L’aumento di questi grassi “buoni” nelle femmine GF potrebbe essere legato a un enzima specifico (Agpat3), che inserisce preferenzialmente il 22:6 nei precursori dei fosfolipidi e che era notevolmente più espresso nelle femmine GF anziane. Curiosamente, abbiamo visto che questo gene potrebbe essere regolato proprio da alcuni dei fattori di trascrizione legati al sesso (Bcl6, Stat5a) che erano più attivi nelle femmine GF!

Perché è Importante (soprattutto per le Donne)?

Questi risultati ci dicono che il microbiota intestinale ha un impatto profondo sull’invecchiamento del fegato, e lo fa in modo diverso tra maschi e femmine. Nelle femmine, sembra che la presenza del microbiota acceleri alcuni aspetti negativi dell’invecchiamento epatico, come l’infiammazione cronica e le alterazioni tissutali (fibrosi). L’assenza di microbiota, invece, sembra proteggere il fegato femminile, forse mantenendo attivi meccanismi ormonali (legati agli estrogeni e all’ormone della crescita GH) e metabolici benefici.

Come avviene questa protezione? Le ipotesi sono tante:

• Cellule Immunitarie: Forse il microbiota “stressa” continuamente alcune cellule immunitarie del fegato (come le cellule NKT), portando a un loro declino con l’età. Nei topi GF, queste cellule potrebbero rimanere più funzionali e protettive.
• Metaboliti Microbici: L’assenza di prodotti batterici pro-infiammatori che possono “trapelare” dall’intestino (specialmente se la sua barriera si indebolisce con l’età) potrebbe spiegare la minore infiammazione nelle GF.
• Lipidi Protettivi: L’accumulo di specifici lipidi nelle femmine GF (come gli steroli solfati, forse il colesterolo solfato, o i lisofosfolipidi LPC/LPE, o i fosfolipidi ricchi di DHA) potrebbe avere effetti anti-infiammatori diretti.
• Regolazione Ormonale: Il microbiota potrebbe influenzare la secrezione di ormoni come il GH, che a sua volta regola molti geni nel fegato in modo sesso-specifico. L’assenza di microbiota potrebbe preservare meglio questo asse ormonale nelle femmine anziane. Anche gli estrogeni, noti protettori del fegato femminile, potrebbero giocare un ruolo chiave, magari interagendo con i fattori di trascrizione che abbiamo visto essere più attivi nelle femmine GF (Esr1, Foxa1/2).

Implicazioni per Noi Umani

Anche se questi studi sono sui topi, ci danno indizi preziosi. Le alterazioni lipidiche che abbiamo visto nei topi SPF anziani (aumento di esteri del colesterolo, trigliceridi, diminuzione di alcune sfingomieline) assomigliano a quelle osservate in malattie epatiche umane legate all’età o al metabolismo. Capire come il microbiota influenzi questi processi, e perché ci siano queste differenze tra i sessi, potrebbe aprire la strada a nuove strategie per prevenire o trattare le malattie del fegato legate all’invecchiamento. Pensiamo a interventi mirati sul microbiota (probiotici, prebiotici, postbiotici) o a terapie che mimino gli effetti protettivi visti nelle femmine GF.

In Conclusione: Un Puzzle Affascinante

Il quadro che emerge è complesso ma affascinante: il nostro microbiota intestinale è un attore chiave nel determinare come il nostro fegato invecchia, modulando l’infiammazione e il metabolismo lipidico in modi che dipendono fortemente dal sesso. Le femmine sembrano avere meccanismi protettivi intrinseci che, in assenza di microbiota, riescono a contrastare meglio i segni dell’età a livello epatico. C’è ancora tantissimo da scoprire, ma ogni pezzo del puzzle ci avvicina a comprendere meglio i segreti della longevità e a trovare nuovi modi per mantenerci in salute più a lungo. Non è incredibile?

Fonte: Springer