Fegato Grasso: Non è Solo Questione di Bilancia! Le Sorprese della NAFLD “Magra”

Amici lettori, oggi voglio parlarvi di un argomento che mi sta particolarmente a cuore e che, ne sono certo, incuriosirà molti di voi: la steatosi epatica non alcolica, o NAFLD (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease). Pensate un po’, questa condizione affligge oltre un quarto della popolazione mondiale ed è diventata la malattia cronica del fegato più diffusa al mondo. Un vero e proprio campanello d’allarme per la salute pubblica!

Recentemente, si è iniziato a parlare di MASLD (Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease) come nuova terminologia, ma c’è ancora parecchia nebbia sui meccanismi che differenziano questa patologia in base all’indice di massa corporea (BMI). Ed è proprio qui che entra in gioco uno studio trasversale affascinante che ho avuto modo di analizzare, focalizzato sulle popolazioni asiatiche, per svelare le differenze nelle caratteristiche metaboliche e fibrotiche tra chi soffre di NAFLD pur essendo “magro” (con un BMI inferiore a 23 kg/m²) e chi invece non lo è.

Lo Studio: Chi, Come e Perché

Immaginatevi un’indagine che coinvolge ben 11.577 pazienti con NAFLD, tutti reclutati durante controlli medici di routine. Questi pazienti sono stati divisi in due macro-gruppi: 916 “magri” e 10.661 “non magri”. L’obiettivo? Confrontare una miriade di parametri clinici e analizzare i fattori di rischio attraverso modelli di regressione logistica. Si è anche guardato con attenzione alla fibrosi epatica, usando come soglia un valore di LSM (Liver Stiffness Measurement, misurazione dell’elasticità del fegato) pari a 8 kPa.

Cosa è emerso? Beh, preparatevi a qualche sorpresa. Il gruppo dei “non magri” era mediamente più giovane (50 anni contro i 52 dei magri), ma presentava una prevalenza significativamente maggiore di ipertensione (28% vs 18,3%), diabete mellito (10,1% vs 6,1%) e, ahimè, fibrosi epatica (9,1% vs 5,1%). Tutti dati con una significatività statistica da urlo (P<0,001)!

Metabolismo Sotto la Lente

Quando si è andati ad analizzare gli indici metabolici, la musica non è cambiata. Valori come TyG (indice trigliceridi-glucosio), TyG-BMI, TG/HDL-C (rapporto trigliceridi/colesterolo HDL) e APRI (AST to Platelet Ratio Index, un marcatore di fibrosi) erano tutti più alti nel gruppo dei “non magri”.

Interessante anche la stratificazione per genere: negli uomini “non magri”, l’enzima ALT (alanina aminotransferasi, un indicatore di danno epatico) era significativamente più alto. Nelle donne “non magre”, invece, era il colesterolo HDL (il cosiddetto “colesterolo buono”) ad essere più basso. Sembra quasi che il nostro corpo, a seconda del sesso e del peso, reagisca in modi diversi a questa subdola malattia.

La NAFLD, o se preferite la sua nuova nomenclatura MASLD, è un disturbo metabolico tosto, caratterizzato da un danno al fegato strettamente legato all’insulino-resistenza e alla suscettibilità genetica. Il rischio è che possa evolvere in steatoepatite non alcolica (NASH/MASH) o addirittura in cirrosi. E i numeri globali sono in crescita esponenziale: dal 25,3% nel periodo 1990-2006 siamo passati a un preoccupante 38% nel 2016-2019. È chiaro che il BMI gioca un ruolo, ma come abbiamo visto, non è l’unico attore in scena.

Nelle popolazioni asiatiche, poi, la faccenda si complica. A parità di BMI, tendono ad avere un maggior accumulo di grasso viscerale. Per questo l’OMS raccomanda per loro soglie di BMI più basse per definire sovrappeso e obesità. E pensate, quasi l’8% dei pazienti NAFLD ha un BMI da persona magra! Questi pazienti, sebbene più anziani e con meno componenti della sindrome metabolica rispetto ai sovrappeso/obesi, hanno un rischio simile di fibrosi avanzata. Alcuni studi addirittura suggeriscono che i pazienti con NAFLD magra possano avere lesioni epatiche uguali o persino più gravi e tassi di mortalità per tutte le cause più elevati. Ecco perché è fondamentale indagare a fondo!

La Nuova Definizione: MASLD

Come accennavo, nel 2023 le principali associazioni epatologiche internazionali hanno raccomandato di sostituire NAFLD con MASLD (malattia epatica steatosica associata a disfunzione metabolica) e NASH con MASH (steatoepatite associata a disfunzione metabolica). Perché questo cambio? Perché la nuova definizione sottolinea la centralità della disfunzione metabolica, richiedendo la presenza di almeno un fattore di rischio cardiometabolico (come BMI elevato, ipertensione o diabete di tipo 2). La NAFLD, invece, si concentrava sull’esclusione di altre cause di danno epatico, in primis l’alcol. La MASLD, quindi, rappresenta un’evoluzione concettuale che mira a rafforzare il ruolo delle anomalie metaboliche nella diagnosi e nella prognosi. Tuttavia, lo studio che stiamo analizzando è partito prima di queste nuove raccomandazioni, quindi per coerenza metodologica ha mantenuto la classificazione NAFLD.

Fattori di Rischio per la Fibrosi: Differenze Sostanziali

Ma torniamo ai nostri gruppi. L’analisi di regressione multipla ha tirato fuori delle chicche. Nel gruppo dei “non magri”, il rischio di fibrosi era associato in modo indipendente a:

• Valori CAP (Controlled Attenuation Parameter, che misura il grasso nel fegato)
• Glicemia a digiuno
• BMI
• Bilirubina diretta
• Globuline
• Età

Nel gruppo dei “magri”, invece, il rischio sembrava guidato principalmente da due enzimi: GGT (gamma-glutamil transferasi) e ALP (fosfatasi alcalina). Questo ci dice che, sebbene gli indicatori metabolici come TyG e FIB-4 (un altro indice di fibrosi) abbiano un valore predittivo limitato per la fibrosi epatica in sé, sono fortemente associati al rischio metabolico generale nella MASLD.

È interessante notare che, nelle popolazioni asiatiche, le varianti del gene PNPLA3 sembrano avere un effetto più marcato sul grasso epatico negli individui magri. E questi individui hanno una probabilità significativamente più alta di portare questo allele di rischio. Questo potrebbe spiegare perché la prevalenza di NAFLD in Asia sia simile a quella occidentale, nonostante un minor carico metabolico generale.

Uomini e Donne: Destini Diversi?

Un altro dato che salta all’occhio è la disparità di genere. I soggetti maschi con NAFLD erano molti di più delle femmine, sia nel gruppo magro che in quello non magro, e l’età media dei maschi era inferiore. Mostravano anche un profilo metabolico peggiore. Questo potrebbe dipendere dalla diversa distribuzione del grasso corporeo: i maschi tendono ad accumulare grasso viscerale (la famosa “pancetta”), mentre le femmine, pur avendo una maggiore adiposità generale, la localizzano più a livello sottocutaneo. Di conseguenza, i maschi sembrano più suscettibili alle malattie croniche legate all’obesità.

Nelle donne, la menopausa gioca un ruolo cruciale. Le donne in post-menopausa hanno un’incidenza significativamente più alta di NAFLD e un rischio maggiore di sviluppare MASH. Sembra che gli estrogeni, nelle donne in pre-menopausa, offrano una sorta di protezione, migliorando la sensibilità all’insulina. Questo vantaggio, però, svanisce dopo la menopausa o con la progressione dell’insulino-resistenza verso l’iperglicemia e il diabete di tipo 2.

NAFLD, Cuore e Diabete: Un Trio Pericoloso

Non dimentichiamoci che la NAFLD è un fattore di rischio indipendente per le malattie cardiovascolari, che sono la principale causa di mortalità negli adulti con questa patologia. I soggetti “non magri” dello studio mostravano un profilo lipidico decisamente più aterogeno: trigliceridi e colesterolo LDL (“cattivo”) più alti, e HDL (“buono”) più basso. L’ipertensione, poi, era molto più prevalente nel gruppo “non magro” (28% contro 18,3%), suggerendo che l’accumulo di grasso viscerale possa iperattivare il sistema renina-angiotensina-aldosterone e promuovere un’infiammazione cronica che danneggia il cuore.

E il diabete? NAFLD e diabete di tipo 2 condividono la stessa base patofisiologica nell’insulino-resistenza, con forti associazioni bidirezionali. La disglicemia esacerba l’insulino-resistenza, attiva lo stress ossidativo e induce steatosi epatica. Un circolo vizioso, insomma. È fondamentale notare che il rischio di sviluppare diabete dipende anche dalla progressione istologica della malattia epatica.

L’Acido Urico: Un Attore Inaspettato?

Nei pazienti “non magri”, anche i livelli di acido urico sierico erano significativamente più alti. L’iperuricemia, oltre ad essere un fattore di rischio per gotta e calcoli, sembra promuovere l’accumulo di grasso viscerale mediato dall’insulino-resistenza, accelerando lo sviluppo della NAFLD. Un altro pezzetto del puzzle che si aggiunge al quadro complesso di questa malattia.

Fibrosi Epatica: Il Vero Spauracchio

La fibrosi epatica, conseguenza di un danno cronico al fegato con infiammazione persistente, è il motore principale della progressione verso la cirrosi. L’elastografia transitoria (come il FibroTouch usato nello studio) è abbastanza accurata per rilevare fibrosi avanzata e cirrosi, anche se meno sensibile per gli stadi iniziali. Lo studio ha usato la soglia di LSM < 8 kPa per escludere una fibrosi significativa.

C’è molta controversia sull’estensione del danno epatico nei pazienti NAFLD magri rispetto ai non magri. Alcuni studi indicano lesioni più severe e sopravvivenza più breve nei non obesi, altri il contrario. Lo studio che stiamo esaminando ha trovato che, per i pazienti NAFLD magri con sospetta fibrosi, i fattori di rischio indipendenti erano PLT (piastrine), GGT e ALP. Per i non magri, la lista era più lunga e includeva età, PLT, globuline, bilirubina, ALT, HDL-C, glicemia a digiuno, BMI e CAP.

Un dato curioso: l’indice FIB-4, spesso usato per stimare la fibrosi, risultava più alto nei pazienti magri con sospetta fibrosi rispetto ai non magri, pur rimanendo in un range di basso rischio per i magri. Questo suggerisce che forse il FIB-4 non ha la stessa capacità predittiva nei pazienti obesi o sovrappeso rispetto all’elastografia. Sembra proprio che un singolo marcatore ematico, sia esso tradizionale o legato al metabolismo, non basti per valutare accuratamente le lesioni epatiche nella NAFLD. C’è bisogno di un approccio combinato con strumenti di imaging.

Limiti e Prospettive Future

Come ogni studio, anche questo ha i suoi limiti. Essendo trasversale, non può stabilire rapporti di causa-effetto. La popolazione proveniva principalmente da un centro di gestione sanitaria, il che potrebbe introdurre un bias di selezione. Inoltre, la diagnosi si è basata su ecografia ed elastografia, senza biopsie epatiche (il gold standard). Non sono stati valutati neanche la distribuzione del grasso corporeo (es. circonferenza vita/fianchi) e lo stile di vita, fattori che potrebbero sottostimare le differenze nel rischio metabolico.

Cosa ci portiamo a casa, quindi? I pazienti con NAFLD “non magra” mostrano un rischio significativamente maggiore di disturbi metabolici e fibrosi epatica. Questo è molto coerente con i recenti studi sui meccanismi di danno dell’asse metabolismo-fegato nel contesto della MASLD. Ma attenzione: anche se il BMI è più basso nella NAFLD “magra”, gli indici metabolici come TyG, TyG-BMI e TG/HDL-C erano comunque significativamente più alti della soglia di normalità. Questo ci dice che la sindrome metabolica è ancora un motore centrale della steatosi epatica anche con un BMI normale. Ecco perché la definizione di MASLD sembra più adatta a riassumere le caratteristiche metaboliche anche dei pazienti NAFLD magri.

In conclusione, i tradizionali predittori di fibrosi epatica e i marcatori metabolici possono dare un’indicazione iniziale, ma per una diagnosi accurata e per lo screening della fibrosi epatica, soprattutto in questi casi “atipici”, è necessario un approfondimento con tecniche di imaging. La battaglia contro il fegato grasso, amici miei, si combatte su più fronti e richiede una visione sempre più personalizzata!

Fonte: Springer