FcRn: La Chiave Segreta per Far Entrare gli Anticorpi nel Cervello?

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di una sfida enorme nel mondo della medicina, una di quelle che ci tiene svegli la notte: come facciamo a portare farmaci potenti, come gli anticorpi terapeutici, là dove servono di più, ovvero nel nostro cervello? Sapete, il nostro cervello è una fortezza incredibilmente ben protetta, circondata da quella che chiamiamo barriera emato-encefalica (BEE). È fantastica per tener fuori tossine e patogeni, ma diventa un ostacolo quasi insormontabile quando vogliamo far entrare delle cure. E questo è un problema gigantesco, specialmente per malattie neurodegenerative come l’Alzheimer o il Parkinson.

La Fortezza Inespugnabile: La Barriera Emato-Encefalica (BEE)

Immaginate la BEE come un muro di cinta con guardie severissime (le cellule endoteliali) unite da giunzioni strettissime. Questo sistema fa passare solo molecole piccole e specifiche, mentre blocca quasi tutto il resto, inclusi i nostri anticorpi terapeutici, che sono molecole relativamente grandi. Per decenni, abbiamo cercato modi per “aggirare” questa barriera. Una strategia popolare è stata quella di usare dei “cavalli di Troia”, sfruttando recettori già presenti sulla BEE che trasportano molecole specifiche all’interno, come il recettore della transferrina (TfR). Si creano anticorpi “bispecifici” che da un lato legano il bersaglio nel cervello e dall’altro legano il TfR per farsi dare un passaggio. Funziona? Sì, in modelli preclinici ha dato risultati promettenti, tanto che un farmaco basato su questo principio è stato approvato in Giappone. Ma ci sono dei limiti: il TfR è espresso anche altrove nel corpo, il che può causare effetti collaterali, e produrre questi anticorpi complessi non è una passeggiata.

L’Eroe Inaspettato: Il Recettore Fc Neonatale (FcRn)

E se ci fosse un’altra porta, magari meno conosciuta ma già presente? Qui entra in gioco il nostro protagonista: il recettore Fc neonatale (FcRn). Questo recettore è una specie di “guardiano della longevità” per gli anticorpi (IgG) e l’albumina nel nostro sangue. Normalmente, le cellule “bevono” continuamente piccole quantità di plasma (pinocitosi). Dentro le vescicole che si formano (endosomi), l’ambiente diventa acido (pH basso). A questo pH acido, l’FcRn lega le IgG e l’albumina, salvandole dalla degradazione nei lisosomi e riportandole in superficie per rimetterle in circolo. Questo meccanismo è il motivo per cui gli anticorpi durano così a lungo nel nostro corpo. Curiosamente, l’FcRn è espresso in abbondanza anche sulla barriera emato-encefalica. Finora, si pensava che il suo ruolo lì fosse nullo o addirittura che aiutasse a *portare fuori* le IgG dal cervello, non a farle entrare. Il legame tra IgG e FcRn è strettamente regolato dal pH: forte a pH acido (endosomi), quasi inesistente a pH neutro (sangue).

L’Idea Geniale: Modificare gli Anticorpi per “Ingannare” l’FcRn

Qui arriva l’idea brillante: e se potessimo modificare la parte “costante” dell’anticorpo (la regione Fc) in modo che si leghi all’FcRn non solo a pH acido, ma anche a pH neutro (pH 7.4), quello del sangue? L’ipotesi è che questo legame “innaturale” a pH neutro possa spingere l’FcRn a non limitarsi a riciclare l’anticorpo, ma a trasportarlo attivamente *attraverso* la cellula endoteliale della BEE, da un lato all’altro. Un po’ come trasformare il guardiano in un traghettatore! Questo processo si chiama transcitosi. L’FcRn lo fa già naturalmente, ad esempio per trasportare le IgG della madre attraverso la placenta al feto. Noi vogliamo “dirottare” questa funzione per i nostri scopi terapeutici.

La Prova dei Fatti: Dalle Cellule ai Primati

Abbiamo quindi iniziato a “ingegnerizzare” la regione Fc degli anticorpi, introducendo specifiche mutazioni per aumentare l’affinità per l’FcRn a pH neutro.

• Nei modelli cellulari: Abbiamo usato cellule (MDCK) che esprimono l’FcRn umano, coltivate su un filtro che simula una barriera. Aggiungendo i nostri anticorpi modificati nel compartimento superiore, abbiamo misurato quanti ne passavano in quello inferiore. Risultato? Gli anticorpi con maggiore affinità per l’FcRn a pH neutro mostravano una transcitosi enormemente aumentata, fino a 150 volte rispetto agli anticorpi normali!
• Nei topi: Abbiamo testato anticorpi modificati (sia umani su topi transgenici che esprimono l’FcRn umano, sia murini su topi normali). Abbiamo usato un anticorpo anti-BACE1 (un enzima coinvolto nella produzione di beta-amiloide nell’Alzheimer) e un anticorpo anti-Abeta. I risultati sono stati entusiasmanti:
  • Gli anticorpi modificati entravano nel cervello in concentrazioni significativamente maggiori (fino a 5 volte di più).
  • Questo aumento si traduceva in un’attività biologica potenziata: l’anticorpo anti-BACE1 modificato riduceva i livelli di beta-amiloide nel cervello molto più efficacemente della sua versione non modificata.
  • L’anticorpo anti-Abeta modificato mostrava un “ingaggio del bersaglio” (legame alle placche amiloidi) molto più robusto nel cervello.
• Nei primati non umani (scimmie cynomolgus): Per avvicinarci ancora di più all’uomo, abbiamo testato gli anticorpi anti-BACE1 e anti-Abeta modificati nelle scimmie. I risultati hanno confermato quanto visto nei topi, e in modo ancora più marcato! Abbiamo osservato un aumento della concentrazione di anticorpi nel cervello fino a 7.5 volte rispetto agli anticorpi normali. Anche nel liquido cerebrospinale (CSF), un “surrogato” del cervello più facile da campionare, le concentrazioni erano maggiori. E, cosa fondamentale, questo si traduceva in una maggiore efficacia: l’anticorpo anti-BACE1 modificato riduceva i marcatori dell’attività di BACE1 (rapporto sAPPβ/α) nel cervello e nel CSF in modo più significativo.

C’è un Prezzo da Pagare? Bilanciamento e Considerazioni

Sembra troppo bello per essere vero? Beh, come spesso accade in biologia, c’è un compromesso. Abbiamo notato che questi anticorpi “super-trasportatori” vengono eliminati dal sangue (clearance sierica) più rapidamente rispetto agli anticorpi normali. Questo probabilmente perché il legame più forte con l’FcRn non solo aumenta il trasporto nel cervello, ma forse anche in altri tessuti o ne accelera l’eliminazione generale. È una sorta di “corsa contro il tempo”: l’anticorpo deve entrare nel cervello prima di essere eliminato. La sfida sarà trovare il giusto equilibrio, l'”affinità ottimale” per l’FcRn a pH neutro che massimizzi l’ingresso nel cervello minimizzando la clearance rapida. I nostri dati suggeriscono che un’affinità nell’ordine delle centinaia di nanomoli (nM) potrebbe essere l’ideale.

Un’altra osservazione interessante è stata una riduzione temporanea dei livelli di IgG endogene (gli anticorpi naturali dell’animale) nel sangue delle scimmie trattate con le varianti Fc. Questo perché i nostri anticorpi modificati competono più efficacemente per l’FcRn, “rubando” il posto alle IgG normali nel meccanismo di riciclo. Questo effetto è simile a quello di farmaci già approvati che bloccano l’FcRn per trattare malattie autoimmuni. È un aspetto da monitorare attentamente negli studi clinici futuri per eventuali rischi di infezione, anche se l’effetto è risultato reversibile e i livelli di albumina (anch’essa riciclata da FcRn) non sono stati alterati, suggerendo che la funzione generale del recettore non viene compromessa. Infine, c’è sempre la possibilità che il corpo sviluppi una risposta immunitaria contro l’anticorpo modificato (anticorpi anti-farmaco, ADA), un aspetto comune con le bioterapie, che andrà valutato.

Perché Tutto Questo è Importante: Il Futuro delle Terapie Cerebrali

Nonostante le sfide di ottimizzazione, questa strategia basata sull’ingegneria della regione Fc per sfruttare l’FcRn è incredibilmente promettente. Perché?

• Applicabilità Ampia: Sembra funzionare per diversi tipi di anticorpi (target diversi, isotipi diversi), suggerendo che possa essere una piattaforma versatile per migliorare la consegna al cervello di molte terapie anticorpali.
• Semplicità Relativa: Rispetto alla creazione di complessi anticorpi bispecifici (come quelli anti-TfR), modificare la regione Fc è tecnicamente più semplice e potrebbe portare a farmaci più facili da produrre su larga scala.
• Mantenimento della Funzionalità: L’approccio preserva la struttura normale dell’anticorpo, inclusa la bivalenza (la capacità di legare il bersaglio con due “braccia”) e le funzioni effettrici mediate dalla regione Fc (importanti per alcuni meccanismi d’azione), caratteristiche che possono essere perse o complicate con altri approcci.
• Monitoraggio Clinico: L’aumento della concentrazione anticorpale anche nel CSF potrebbe permettere di usare quest’ultimo come indicatore surrogato dell’esposizione cerebrale negli studi clinici.

L’approvazione recente di anticorpi anti-amiloide per l’Alzheimer ha segnato una svolta, ma sappiamo che possiamo fare di meglio, soprattutto migliorando la quantità di farmaco che raggiunge il bersaglio. Sfruttare l’FcRn potrebbe essere la chiave per la prossima generazione di terapie biologiche per le malattie neurodegenerative e altri disturbi del sistema nervoso centrale. È come se avessimo scoperto una nuova leva per aprire la porta della fortezza cerebrale. La strada è ancora lunga, ma la direzione sembra quella giusta!

Fonte: Springer