Farmaci Quotidiani e Terapia del Cancro alla Vescica: Un Cocktail Pericoloso?

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di un argomento che mi sta particolarmente a cuore e che tocca da vicino molti pazienti che lottano contro il cancro: l’interazione tra i farmaci. Nello specifico, ci tufferemo nel mondo del carcinoma uroteliale avanzato o metastatico (una forma di cancro alla vescica che si è diffusa) e vedremo come alcuni medicinali, presi per altre condizioni, possano influenzare l’efficacia delle terapie oncologiche sistemiche, come l’immunoterapia e la chemioterapia.

Quando si affronta un percorso di cura per un tumore avanzato, come quello uroteliale, le armi a nostra disposizione sono sempre più sofisticate. L’immunoterapia, con gli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI), e la chemioterapia, inclusi i coniugati anticorpo-farmaco (ADC) come l’enfortumab vedotin, rappresentano spesso la spina dorsale del trattamento. Pensate che la combinazione di enfortumab vedotin e pembrolizumab è diventata il nuovo standard di cura in prima linea!

Tuttavia, c’è un “ma”. Molti pazienti con carcinoma uroteliale sono in età avanzata e, come è normale che sia, convivono con altre patologie (le cosiddette comorbidità) che richiedono l’assunzione regolare di farmaci. Pensiamo ai problemi di stomaco, alle infezioni, alle infiammazioni, al dolore… Ed è qui che sorge la domanda cruciale: questi farmaci “extra”, che chiamiamo concomitanti, possono interferire con la nostra battaglia contro il cancro? Possono depotenziare le cure oncologiche?

La Ricerca: Cosa Abbiamo Scoperto?

Per rispondere a questa domanda, è stata condotta una ricerca approfondita, una revisione sistematica con meta-analisi. Immaginatela come un grande lavoro investigativo: abbiamo setacciato banche dati mediche (PubMed, Scopus, Web of Science) fino ad agosto 2024, cercando tutti gli studi che avessero indagato l’effetto dei farmaci concomitanti sui pazienti con carcinoma uroteliale avanzato trattati con terapie sistemiche. Il protocollo di questa ricerca è stato persino registrato su PROSPERO (CRD42024547335), a garanzia di trasparenza e rigore.

Abbiamo identificato 16 studi rilevanti (3 prospettici e 13 retrospettivi), che hanno coinvolto un totale di ben 4.816 pazienti. Un numero considerevole, che dà peso ai risultati! L’obiettivo primario era capire l’impatto sulla sopravvivenza globale (OS), cioè quanto tempo i pazienti vivevano dopo l’inizio della terapia.

I farmaci concomitanti più frequentemente riportati in questi studi erano:

• Inibitori di pompa protonica (PPI) – i comuni “protettori dello stomaco”
• Antibiotici (ABx)
• Corticosteroidi (steroidi)
• Oppiacei (farmaci per il dolore)

Risultati Sorprendenti (e Preoccupanti) con l’Immunoterapia

Ebbene, i risultati della meta-analisi, che combina i dati di tutti questi studi, hanno rivelato qualcosa di molto importante, soprattutto per chi riceve l’immunoterapia (ICI).

Inibitori di Pompa Protonica (PPI): L’uso concomitante di PPI durante la terapia con ICI è risultato associato a una peggiore sopravvivenza globale (Hazard Ratio [HR]: 1.43). In parole povere, chi assumeva PPI aveva un rischio di mortalità aumentato di circa il 43% rispetto a chi non li assumeva. Questo effetto negativo è stato osservato sia con pembrolizumab che con atezolizumab.

Antibiotici (ABx): Anche l’uso di antibiotici durante l’immunoterapia sembra remare contro. La meta-analisi ha mostrato un’associazione con una sopravvivenza globale inferiore (HR: 1.20, rischio aumentato del 20%). Sebbene alcuni studi singoli dessero risultati contrastanti, l’analisi combinata punta in questa direzione.

Corticosteroidi (Steroidi): Stessa musica per gli steroidi. Assumerli insieme agli ICI è risultato legato a una sopravvivenza globale ridotta (HR: 1.45, rischio aumentato del 45%).

Oppiacei: Ancora più marcato l’effetto negativo degli oppiacei durante l’immunoterapia, associati a una sopravvivenza globale significativamente peggiore (HR: 1.74, rischio aumentato addirittura del 74%).

E con la Chemioterapia?

Curiosamente, la situazione sembra diversa per la chemioterapia “classica”. L’analisi dei (pochi) dati disponibili sull’uso di antibiotici durante la chemio non ha mostrato un impatto significativo sulla sopravvivenza globale (HR: 1.01, praticamente nessun effetto). Questo suggerisce che l’interferenza negativa di alcuni farmaci concomitanti potrebbe essere specifica per i meccanismi d’azione dell’immunoterapia. Servono però più studi per confermarlo.

Perché Queste Interazioni? L’Ipotesi del Microbiota Intestinale

Ma come fanno un protettore gastrico o un antibiotico a influenzare l’immunoterapia? Una delle ipotesi più accreditate chiama in causa il nostro microbiota intestinale, l’insieme di miliardi di batteri “buoni” e “cattivi” che popolano il nostro intestino.

Si pensa che un microbiota intestinale sano e diversificato sia fondamentale per “allenare” e mantenere attivo il nostro sistema immunitario. L’immunoterapia agisce proprio sbloccando le difese immunitarie contro il tumore. Farmaci come i PPI e gli antibiotici possono alterare profondamente l’equilibrio del microbiota: i PPI riducono l’acidità gastrica, favorendo la crescita di alcuni batteri a scapito di altri, mentre gli antibiotici, ovviamente, uccidono batteri, spesso senza distinguere tra “buoni” e “cattivi”.

Studi hanno mostrato che i PPI possono ridurre la presenza di batteri associati a una buona risposta agli ICI (come i Bifidobacterium) e aumentare quelli legati alla resistenza (come l’Escherichia coli). Questa alterazione (disbiosi) potrebbe quindi compromettere la capacità dell’immunoterapia di funzionare al meglio.

Anche per steroidi e oppiacei si sospetta un impatto sul microbiota, oltre ai loro noti effetti immunosoppressivi diretti (gli steroidi) o potenziali effetti inibitori su cellule immunitarie chiave come le cellule Natural Killer e T (gli oppiacei).

È importante però usare cautela nell’interpretare i dati su steroidi e oppiacei. Spesso, i pazienti che necessitano di questi farmaci (ad esempio, per gestire effetti collaterali severi dell’immunoterapia, per cure palliative a causa di metastasi estese, o per edema cerebrale da metastasi) hanno già di per sé una prognosi peggiore. Potrebbe quindi esserci un fattore di confondimento: non è solo il farmaco a peggiorare l’esito, ma la condizione stessa che ne richiede l’uso.

Cosa Fare? Consigli Pratici e Sguardi al Futuro

Questi risultati ci lanciano un messaggio chiaro: quando si intraprende un’immunoterapia per il carcinoma uroteliale avanzato, bisogna prestare massima attenzione ai farmaci concomitanti.

• Evitare Prescrizioni Inutili: Sembra banale, ma il primo passo è usare questi farmaci (PPI, antibiotici, steroidi, oppiacei) solo quando strettamente necessario e per il minor tempo possibile durante l’immunoterapia.
• Alternative Possibili? Per l’acidità di stomaco, ad esempio, gli antagonisti dei recettori H2 (H2RA) non sembrano avere lo stesso impatto negativo dei PPI sulla sopravvivenza. Potrebbe valere la pena considerare un cambio di terapia, sempre sotto controllo medico.
• Dialogo Medico-Paziente: È fondamentale che noi pazienti comunichiamo al nostro oncologo tutti i farmaci che assumiamo, anche quelli che ci sembrano innocui o che prendiamo da anni.
• Ricerca Futura: Servono studi per capire meglio i meccanismi esatti di queste interazioni e, soprattutto, per valutare l’impatto dei farmaci concomitanti sulle nuove terapie standard come la combinazione enfortumab vedotin + pembrolizumab. Inoltre, ricerche come quella sulla supplementazione con batteri specifici (Clostridium butyricum) nel tumore renale aprono scenari interessanti anche per il carcinoma uroteliale: potremmo un giorno “riequilibrare” il microbiota per migliorare l’efficacia dell’immunoterapia?

In conclusione, la gestione del carcinoma uroteliale avanzato è complessa e richiede un approccio olistico. Non basta scegliere la terapia oncologica giusta, ma bisogna considerare l’intero quadro clinico del paziente, inclusi i farmaci che assume per altre ragioni. La consapevolezza di queste potenziali interazioni è il primo passo per ottimizzare le cure e offrire a ogni paziente la migliore possibilità di successo. Ne parlerò sicuramente con il mio oncologo al prossimo controllo!

Fonte: Springer