Età Biologica e Rischio Cardiaco: Il Trastuzumab Sotto la Lente dell’Epigenetica!

Amiche e amici della scienza, oggi voglio parlarvi di un argomento che mi appassiona tantissimo e che, credetemi, potrebbe davvero fare la differenza nella vita di molte persone. Immaginate di poter prevedere un potenziale effetto collaterale di una terapia salvavita prima ancora di iniziarla. Sembra fantascienza? Forse non del tutto, soprattutto quando si parla di trattamenti oncologici e del loro impatto sul nostro cuore.

Mi riferisco in particolare al trastuzumab, un farmaco che per molte donne con cancro al seno HER2-positivo è una vera e propria ancora di salvezza. Questo anticorpo monoclonale è super efficace nel colpire le cellule tumorali che sovraesprimono il recettore HER2, una caratteristica presente in circa il 30% dei tumori al seno e spesso associata a prognosi meno favorevoli. Insomma, un farmaco potente, ma come spesso accade con le armi più efficaci, c’è un “ma”.

Il Tallone d’Achille del Trastuzumab: la Cardiotossicità

Ebbene sì, il trastuzumab ha delle note proprietà cardiotossiche. Questo significa che, pur combattendo il tumore, può mettere a dura prova il nostro cuore. Parliamo di disfunzioni cardiache che possono manifestarsi come una riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF), cioè la capacità del cuore di pompare sangue, o addirittura come insufficienza cardiaca sintomatica. Certo, nel tempo i tassi di cardiotossicità sono diminuiti, ma il rischio c’è.

I fattori di rischio tradizionali li conosciamo: età più avanzata, un indice di massa corporea (BMI) elevato, la presenza di altre condizioni croniche al momento della diagnosi. Esistono anche dei biomarcatori circolanti, come le troponine cardiache o i peptidi natriuretici, che possono segnalare un danno cardiaco subclinico. Il problema? Questi segnali arrivano dopo che il danno si è già verificato. Capite bene che la vera sfida è giocare d’anticipo: identificare chi è più a rischio prima di iniziare la terapia con trastuzumab, per proteggere al meglio la salute cardiovascolare di queste pazienti.

L’Epigenetica Entra in Gioco: L’Età Biologica è la Chiave?

Ed è qui che la faccenda si fa super interessante, perché entra in campo l’epigenetica! Avete mai sentito parlare di “orologi epigenetici”? In parole povere, il nostro DNA non è solo una sequenza di geni, ma è anche “decorato” da piccole modifiche chimiche, come la metilazione del DNA (DNAm), che non cambiano la sequenza genetica in sé, ma ne influenzano l’attività. Questi pattern di metilazione cambiano con l’età e con l’esposizione a vari fattori, e possono dirci molto sulla nostra “età biologica”, che non sempre coincide con quella anagrafica.

Pensate un po’: e se la nostra età biologica, misurata attraverso questi orologi epigenetici, potesse svelarci qualcosa sul rischio di sviluppare cardiotossicità? Questa è stata l’idea di partenza di uno studio affascinante condotto su una coorte retrospettiva di pazienti con cancro al seno HER2-positivo trattate con trastuzumab presso il Moffitt Cancer Center. L’obiettivo era proprio esaminare le associazioni tra l’accelerazione dell’età epigenetica prima del trattamento, la composizione dei leucociti circolanti (anch’essa derivabile dai dati di metilazione) e alcuni polimorfismi a singolo nucleotide (SNP), ovvero piccole variazioni genetiche, con il rischio di cardiotossicità.

Nello studio, sono stati analizzati campioni di DNA da sangue prelevato prima dell’inizio della terapia. Hanno usato dei chip sofisticatissimi (MethylationEPIC BeadChip) per profilare la metilazione del DNA e da lì hanno calcolato diversi “orologi epigenetici” e stimato la composizione dei vari tipi di globuli bianchi. Hanno anche genotipizzato le pazienti per cercare SNP candidati, cioè quelle varianti genetiche che studi precedenti avevano ipotizzato potessero essere coinvolte.

Su 157 pazienti incluse nello studio, ben 39 (il 25%) hanno sperimentato eventi di cardiotossicità entro un anno dall’inizio del trattamento. Un numero non trascurabile!

Cosa Hanno Scoperto? Risultati che Fanno Riflettere!

Allora, cosa è emerso da questa miniera di dati? Preparatevi, perché i risultati sono davvero promettenti.

Innanzitutto, parlando di genetica “pura”, un particolare SNP, chiamato rs776746, è risultato inversamente associato al rischio di cardiotossicità. In pratica, avere una certa variante di questo SNP sembrava protettivo. Interessante, ma non è qui la vera bomba.

La vera star dello show è l’accelerazione dell’età epigenetica. Dopo aver aggiustato i dati per i fattori di rischio tradizionali e per la composizione leucocitaria, ben tre degli orologi epigenetici testati – l’Hannum AgeAccel, l’Horvath AgeAccel e, soprattutto, l’Horvath Skin and Blood AgeAccel – sono risultati significativamente associati a un aumento del rischio di cardiotossicità. In particolare, l’Horvath Skin and Blood AgeAccel ha mostrato l’associazione più forte: un aumento di questo valore era legato a quasi il 90% in più di probabilità di sviluppare cardiotossicità! Questo ci dice che le pazienti la cui età biologica (secondo questi orologi) era “più vecchia” della loro età anagrafica avevano un rischio maggiore.

Ma la cosa ancora più entusiasmante è che aggiungere l’Horvath Skin and Blood AgeAccel ai fattori di rischio tradizionali ha migliorato significativamente la capacità di predire chi avrebbe sviluppato cardiotossicità. L’area sotto la curva (AUC), una misura di quanto bene un modello distingue tra chi svilupperà o meno un evento, è passata da 0.75 (solo fattori tradizionali) a 0.79 (fattori tradizionali + Horvath Skin and Blood AgeAccel). Potrebbe non sembrare un salto enorme, ma in termini clinici, ogni piccolo miglioramento nella predizione può fare una grande differenza.

E i leucociti? Beh, inizialmente sembrava che una maggiore percentuale di monociti circolanti fosse associata al rischio, ma dopo tutti gli aggiustamenti statistici, questa associazione non è rimasta significativa. Quindi, per ora, l’attenzione resta puntata sull’età epigenetica.

Perché Questi Orologi Funzionano? E Quali Implicazioni?

È affascinante notare come diversi orologi epigenetici abbiano mostrato associazioni diverse. Gli orologi di “prima generazione” (come Hannum, Horvath, Horvath Skin and Blood) sembrano misurare cambiamenti stocastici legati all’età. Dato che l’età cronologica avanzata è già un fattore di rischio per la cardiotossicità da trastuzumab, questi risultati suggeriscono che un’età biologica accelerata possa ulteriormente aumentare questa suscettibilità. L’Horvath Skin and Blood AgeAccel, ottimizzato proprio per applicazioni su campioni di sangue, è quello che ha brillato di più.

Gli orologi di “seconda generazione” (come PhenoAge e GrimAge), invece, sono pensati per riflettere la forma fisica generale e sono stati progettati come proxy dei cambiamenti nella chimica del sangue associati alla mortalità. GrimAge, ad esempio, include un proxy della metilazione del DNA per la storia di fumo. Il fatto che la sua associazione con la cardiotossicità sia diminuita dopo gli aggiustamenti potrebbe essere dovuto al fatto che fattori come il fumo erano già inclusi come covariate nei modelli.

Queste osservazioni suggeriscono che le associazioni degli orologi di prima generazione con il rischio di cardiotossicità potrebbero riflettere processi di invecchiamento stocastico sottostanti, mentre l’associazione con PhenoAgeAccel potrebbe essere più direttamente correlata alla forma fisica generale della paziente.

Le implicazioni cliniche di tutto ciò sono enormi. Se potessimo identificare le pazienti ad alto rischio prima dell’inizio del trastuzumab, si aprirebbero scenari per strategie terapeutiche personalizzate:

• Aggiustamenti del dosaggio del farmaco.
• Considerare terapie alternative, se disponibili.
• Implementare un monitoraggio cardiaco più intensivo.
• Iniziare terapie cardio-protettive in anticipo.

Inoltre, se l’età biologica elevata è legata eziologicamente allo sviluppo della cardiotossicità, essa stessa potrebbe diventare un bersaglio per interventi. Sappiamo da studi emergenti che l’età biologica può, in una certa misura, essere “ringiovanita” attraverso farmaci o interventi sullo stile di vita. Immaginate di poter ridurre il rischio di cardiotossicità agendo sull’età biologica prima ancora di iniziare la chemioterapia!

Limiti e Prospettive Future

Come ogni studio scientifico che si rispetti, anche questo ha i suoi limiti. Ad esempio, il tasso di cardiotossicità del 25% osservato in questa coorte potrebbe riflettere il lungo periodo di arruolamento, iniziato nel 2006, quando forse le strategie di mitigazione non erano avanzate come oggi. Inoltre, mancavano informazioni dettagliate su altre terapie cardiotossiche che le pazienti potrebbero aver ricevuto. La popolazione dello studio era prevalentemente di ascendenza europea, quindi i risultati andranno validati in popolazioni più ampie e diversificate. Infine, lo studio si è concentrato solo su pazienti con cancro al seno trattate con trastuzumab; serviranno ulteriori ricerche per capire se queste associazioni si estendono ad altri tipi di cancro o ad altre terapie cardiotossiche.

Nonostante ciò, i punti di forza sono notevoli, come l’uso di valutazioni longitudinali della LVEF per identificare gli eventi di cardiotossicità e l’esplorazione di questi nuovi biomarcatori compositi basati sulla metilazione del DNA.

In Conclusione: Un Passo Avanti per la Cardio-Oncologia

Dal mio punto di vista, questo studio è una pietra miliare. Dimostra che l’accelerazione dell’età epigenetica è un promettente biomarcatore del rischio di cardiotossicità nelle pazienti con cancro al seno trattate con trastuzumab. E, cosa cruciale, offre il vantaggio di poter identificare questo rischio prima dell’inizio della terapia, aprendo la strada a una gestione più proattiva e personalizzata.

Siamo solo all’inizio, ma la strada tracciata è quella giusta. L’integrazione degli orologi epigenetici nella pratica cardio-oncologica potrebbe un giorno permetterci di proteggere meglio il cuore delle nostre pazienti, identificando chi ha bisogno di maggiori cautele e chi, invece, potrebbe beneficiare di un monitoraggio cardiaco meno intensivo, riducendo costi e interruzioni terapeutiche. Una vera rivoluzione, non trovate?

Fonte: Springer