ESPN: La Proteina che Accende il Semaforo Verde alle Metastasi dell’Osteosarcoma

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di una scoperta che mi sta particolarmente a cuore e che potrebbe aprire nuove strade nella lotta contro un nemico davvero ostico: l’osteosarcoma. Immaginate un tumore osseo primario, il più comune, che colpisce soprattutto i più giovani – bambini, adolescenti, giovani adulti. Un vero pugno nello stomaco, non solo per la diagnosi in sé, ma perché questo tipo di cancro ha una brutta tendenza a diffondersi, a creare metastasi, soprattutto ai polmoni. E quando ci sono metastasi, la prognosi, purtroppo, si fa molto più cupa.

L’Osteosarcoma: Un Nemico Insidioso, Soprattutto per i Giovani

L’osteosarcoma (OS) è, come dicevo, il tumore maligno primario più frequente dell’osso. L’età media di insorgenza è intorno ai 16 anni, e rappresenta un rischio significativo per la vita. La sua aggressività è tale che può invadere rapidamente i tessuti circostanti e dare origine a metastasi a distanza; i polmoni sono il bersaglio preferito. Pensate che circa il 20% dei pazienti presenta già metastasi al momento della diagnosi. Nonostante i protocolli attuali, che combinano chemioterapia neoadiuvante, chirurgia e chemioterapia di consolidamento, abbiano migliorato la situazione per le forme localizzate, per chi ha metastasi o recidive la sopravvivenza a 5 anni scende drasticamente al 20-30%. Capite bene, quindi, quanto sia urgente trovare nuove strategie terapeutiche.

ESPN: Un Attore Noto, Ma con un Ruolo Inedito nell’Osteosarcoma

Ed è qui che entra in gioco una proteina chiamata ESPN (Espin). Questa proteina fa parte della famiglia delle proteine leganti l’actina e si trova, ad esempio, nelle microvillosità di diverse cellule sensoriali. Il suo lavoro è quello di regolare l’F-actina, controllando il rimodellamento del citoscheletro intracellulare. Ora, perché ci interessa il citoscheletro? Perché il suo continuo rimodellamento è fondamentale per l’invasione tumorale. È un po’ come se le cellule tumorali dovessero continuamente “cambiare forma” e “muoversi” per farsi strada, e l’actina è una delle protagoniste di questo processo.
Studi precedenti avevano già suggerito che ESPN potesse essere coinvolta nel processo metastatico di altri tipi di cancro. Ad esempio, riducendo l’espressione di ESPN si riusciva a inibire la migrazione delle cellule di carcinoma squamoso dell’esofago. Ma, per quanto ne sapevamo fino a poco tempo fa, il suo ruolo nell’osteosarcoma era un mistero.
Nel nostro studio, abbiamo fatto una scoperta piuttosto importante: l’espressione di ESPN è aumentata nell’osteosarcoma ed è correlata positivamente con una prognosi infausta. In pratica, più ESPN c’è, peggio sembra andare per il paziente. Questo ci ha subito messo la pulce nell’orecchio.

Il Meccanismo d’Azione: Come ESPN Tira le Fila della Metastasi

Ma come fa ESPN a promuovere la progressione dell’osteosarcoma? Siamo andati a fondo e abbiamo scoperto un meccanismo molecolare affascinante. Sembra che ESPN agisca come un vero e proprio oncogene. Abbiamo visto che è altamente espressa nelle linee cellulari e nei tessuti di osteosarcoma, e che promuove la proliferazione e la metastasi delle cellule tumorali.
Il “come” è la parte più intrigante. Abbiamo dimostrato, per la prima volta, che ESPN interagisce direttamente con una proteina chiamata PI3K, promuovendone la fosforilazione (un modo per “accenderla”). Questa attivazione di PI3K scatena una reazione a catena, attivando la via di segnalazione AKT/mTOR. Immaginate una serie di interruttori che si accendono uno dopo l’altro.
E cosa succede quando la via AKT/mTOR è bella attiva? Succede che aumenta l’espressione di un fattore di trascrizione chiamato ZEB1. ZEB1 è un pezzo grosso quando si parla di metastasi, perché è uno dei principali iniziatori della cosiddetta Transizione Epitelio-Mesenchimale (EMT).

L’EMT è un processo biologico complesso in cui le cellule epiteliali, che di solito sono ben adese tra loro e poco mobili, perdono le loro caratteristiche e acquisiscono quelle tipiche delle cellule mesenchimali: diventano più mobili, invasive e resistenti. È come se le cellule tumorali si trasformassero in piccole unità d’assalto, pronte a migrare e colonizzare nuovi territori. ZEB1, in questo scenario, è uno dei generali che dà l’ordine di trasformazione.
Ma non è finita qui! Abbiamo anche scoperto che l’attivazione di mTOR, mediata da ESPN, porta all’attivazione di un’altra proteina, la p70S6K (chinasi S6 della proteina ribosomiale p70). Questa p70S6K, una volta attivata, promuove la traduzione di ZEB1. Cosa significa? Significa che non aumenta la quantità di “istruzioni” (mRNA) per ZEB1, ma fa sì che quelle esistenti vengano “lette” e tradotte in proteina ZEB1 molto più efficientemente. Più proteina ZEB1 significa più EMT, e quindi maggiore crescita e motilità delle cellule di osteosarcoma.

Le Prove sul Campo: Dalla Provetta ai Modelli Viventi

Per arrivare a queste conclusioni, non ci siamo basati solo su intuizioni. Abbiamo condotto una serie di esperimenti, sia in vitro (su cellule in coltura) che in vivo (su modelli animali).
In vitro, abbiamo “spento” (knockdown) ESPN in alcune cellule di osteosarcoma e abbiamo visto che la loro capacità di migrare e invadere si riduceva significativamente. Al contrario, quando abbiamo “iperespresso” ESPN in cellule che ne avevano poca, queste diventavano più aggressive, più mobili. Abbiamo anche osservato i marcatori tipici dell’EMT: con meno ESPN, aumentava l’espressione di E-caderina (un marcatore epiteliale, che tiene unite le cellule) e diminuivano N-caderina e Vimentina (marcatori mesenchimali, associati alla mobilità). Con più ESPN, accadeva l’opposto.
Poi siamo passati ai modelli animali. Abbiamo iniettato cellule di osteosarcoma in topi. Nei topi che avevano ricevuto cellule con ESPN “spento”, abbiamo osservato un numero minore di metastasi polmonari. Viceversa, cellule con alta espressione di ESPN causavano più metastasi. E, cosa ancora più interessante, se nelle cellule con ESPN spento reintroducevamo ZEB1, l’effetto protettivo dello spegnimento di ESPN veniva parzialmente annullato, confermando il ruolo chiave di ZEB1 in questo processo.
Abbiamo anche usato degli “interruttori” farmacologici: un agonista di mTOR (3BDO) riusciva a ripristinare parzialmente l’aggressività delle cellule con ESPN spento, mentre un inibitore di mTOR (Rapamicina) o un inibitore di S6K (PF-4708671) riducevano l’effetto pro-metastatico dell’iperespressione di ESPN. Tutte queste tessere del puzzle andavano a comporre lo stesso quadro.

Cosa Significa Tutto Questo? Nuove Speranze per la Terapia

Quindi, ricapitolando: abbiamo scoperto che ESPN è un attore importante nella progressione dell’osteosarcoma. Lo fa interagendo direttamente con PI3K, attivando tutta la cascata PI3K/AKT/mTOR/S6K/S6, che a sua volta potenzia la traduzione del fattore ZEB1. E ZEB1, come abbiamo visto, è il grilletto che scatena l’EMT, rendendo le cellule tumorali più metastatiche.
Questa è una scoperta che, a mio parere, è davvero significativa. Perché? Perché identifica un nuovo potenziale bersaglio terapeutico. Se riusciamo a bloccare ESPN, o uno dei componenti chiave di questa via di segnalazione che essa attiva, potremmo forse riuscire a frenare la capacità dell’osteosarcoma di dare metastasi.

Certo, la strada è ancora lunga. Dobbiamo capire ancora meglio tutti i dettagli, e poi passare a studi clinici. Ma ogni nuova scoperta, ogni meccanismo svelato, è un passo avanti. E in una malattia così aggressiva come l’osteosarcoma metastatico, ogni passo avanti conta tantissimo.

Un Passo Avanti nella Lotta Contro l’Osteosarcoma

In conclusione, il nostro lavoro ha portato alla luce una funzione prima sconosciuta di ESPN nell’osteosarcoma, legandola strettamente all’EMT e alla progressione delle metastasi tumorali. Abbiamo dimostrato che ESPN non è solo un marcatore di prognosi infausta, ma un vero e proprio motore della malattia.
L’idea che “mirare” a ESPN possa rappresentare un potenziale approccio terapeutico per i pazienti con osteosarcoma è qualcosa che ci dà grande speranza e ci spinge a continuare la ricerca in questa direzione. Chissà, forse un giorno potremo disinnescare questo “semaforo verde” che ESPN accende per le metastasi.

Fonte: Springer