Alzheimer: Un Eroe Inaspettato? Come l’ERβ Protegge il Cervello in Modo Diverso tra Maschi e Femmine!

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di qualcosa che mi appassiona tantissimo e che riguarda una malattia che, purtroppo, conosciamo fin troppo bene: l’Alzheimer. Sapete che le donne sono colpite più degli uomini? Per anni ci siamo chiesti perché, e una delle ipotesi più forti tira in ballo gli estrogeni, quegli ormoni femminili che calano drasticamente con la menopausa. Sembra che questi ormoni abbiano un ruolo protettivo sul nostro cervello, e perderli potrebbe renderci più vulnerabili.

Ma la storia degli estrogeni è complicata. Ci sono diversi tipi di “interruttori” (recettori) nel cervello a cui gli estrogeni si legano: l’ERα (alfa), l’ERβ (beta) e il GPER1. Attivare l’ERα può avere effetti collaterali non proprio desiderabili in altre parti del corpo, quindi la ricerca si è concentrata sull’ERβ. Potrebbe essere lui la chiave per una protezione “pulita”, senza controindicazioni? Finora, gli studi sull’ERβ nell’Alzheimer hanno dato risultati un po’ contrastanti e, soprattutto, nessuno aveva davvero indagato se questo recettore agisse diversamente nei maschi e nelle femmine. Un bel buco nella nostra conoscenza, non trovate?

La Nostra Missione: Svelare i Segreti dell’ERβ

Ecco dove entriamo in gioco noi! Ci siamo detti: dobbiamo capirci di più. Abbiamo deciso di usare un modello animale di Alzheimer molto interessante, i topolini AppNL-G-F. Questi topolini sviluppano le placche amiloidi tipiche della malattia senza però avere una sovrapproduzione “artificiale” della proteina precursore dell’amiloide (APP), rendendoli più simili a ciò che accade nell’uomo.

Cosa abbiamo fatto? Abbiamo preso maschi e femmine di questi topolini e li abbiamo trattati con un farmaco super specifico, il LY500307. Questo composto è un vero cecchino: attiva l’ERβ con una potenza molto maggiore rispetto all’ERα, ed è considerato clinicamente rilevante (è già in fase di sperimentazione per altri disturbi!). Per rendere le cose ancora più interessanti, a un gruppo di femmine abbiamo tolto le ovaie (ovariectomia, OVX), simulando una menopausa chirurgica, per vedere come la mancanza di estrogeni circolanti influenzasse la situazione.

Risultati Sorprendenti: Memoria e Placche Sotto la Lente

E i risultati? Tenetevi forte! Prima di tutto, abbiamo testato la memoria dei nostri topolini con due test classici: il labirinto a Y (Y-maze) per la memoria spaziale e il condizionamento alla paura contestuale (contextual fear conditioning) per quella associativa. Ebbene, sia i maschi che le femmine trattati con il nostro attivatore dell’ERβ (LY500307) se la sono cavata molto meglio dei loro compagni che avevano ricevuto solo il veicolo (placebo)! Ricordavano meglio dove erano stati e associavano meglio un contesto a un evento passato.

La cosa ancora più curiosa? L’ovariectomia (OVX) nelle femmine non solo non ha peggiorato la memoria come ci si potrebbe aspettare, ma in alcuni casi sembrava addirittura migliorarla leggermente, soprattutto in combinazione con il trattamento! Un dato che ci ha fatto riflettere parecchio.

Ma l’ERβ come agisce sulla patologia vera e propria, sulle placche amiloidi? Siamo andati a vedere nel cervello dei topolini. Risultato: il trattamento con LY500307 ha ridotto sia il numero che la dimensione delle placche amiloidi, sia nella corteccia che nell’ippocampo, in entrambi i sessi! Un risultato fantastico. Abbiamo anche notato che le regioni cerebrali dove l’effetto del farmaco era maggiore erano proprio quelle con più cellule positive all’ERβ. Coincidenza? Io non credo!

E l’ovariectomia? Qui le cose si complicano un po’. L’OVX sembrava aumentare leggermente l’area delle placche esistenti in alcune zone della corteccia e, analizzando le forme tossiche di beta-amiloide (Aβ42), abbiamo visto che l’OVX ne aumentava i livelli solubili nella corteccia e quelli insolubili nell’ippocampo. Inoltre, abbiamo confermato una cosa interessante: le femmine, in generale, avevano livelli di Aβ42 solubile più alti dei maschi già in partenza. Questo suggerisce che l’attivazione dell’ERβ riduce l’accumulo di amiloide in entrambi i sessi, ma ci sono differenze di base tra maschi e femmine, e la rimozione degli estrogeni circolanti (OVX) può peggiorare un po’ la situazione, ma in modo specifico per area cerebrale.

Il Meccanismo d’Azione: Non è (Solo) Questione di Produzione

Ok, l’ERβ aiuta, ma come? La prima idea è stata: magari riduce la produzione di beta-amiloide? Siamo andati a controllare i livelli della proteina precursore (APP) e dei frammenti che si formano quando viene “tagliata” dagli enzimi. Sorpresa: il trattamento con LY500307 non cambiava significativamente né i livelli di APP né il modo in cui veniva processata, sia nei maschi che nelle femmine. L’unica eccezione era nelle femmine OVX, dove i livelli di APP nella corteccia erano più alti e il trattamento con LY li riduceva un po’. Ma in generale, l’espressione genica degli enzimi chiave (Bace1, Psen1, Adam10) non veniva modificata né dal farmaco né dall’OVX.

Questo ci dice una cosa importante: l’ERβ probabilmente non agisce bloccando la “fabbrica” dell’amiloide, ma forse aiutando a “ripulire” quella che si forma. E chi sono gli spazzini del cervello? Principalmente le microglia e gli astrociti.

Microglia: Protagoniste Diverse tra Maschi e Femmine

Abbiamo quindi guardato le cellule immunitarie del cervello. Sugli astrociti, non abbiamo visto grandi cambiamenti. Ma sulle microglia… ah, qui la storia si fa interessante e diversa tra i sessi!

Nei maschi:

• Il trattamento con LY500307 ha ridotto significativamente il numero di microglia “attivate” (quelle che esprimono il marcatore CD68), specialmente nell’ippocampo. Meno attivazione = potenzialmente meno infiammazione dannosa.
• Il trattamento ha promosso l’associazione delle microglia alle placche amiloidi in alcune aree. Forse le aiuta a “mangiarle” meglio?
• Abbiamo anche visto che nei maschi c’erano leggermente più microglia che esprimevano il recettore ERβ rispetto alle femmine.
• I livelli di alcune molecole infiammatorie (come CXCL1, IL-12p70 e IL-10) si riducevano con il trattamento.

Nelle femmine:

• L’effetto del trattamento sulle microglia era meno marcato rispetto ai maschi. C’era una leggera riduzione delle microglia attivate (CD68+), ma nessun effetto chiaro sulla loro associazione alle placche.
• Le femmine avevano in generale più microglia attivate (CD68+) rispetto ai maschi, già in condizioni normali.
• L’ovariectomia (OVX) sembrava contrastare l’effetto benefico del trattamento su alcuni marcatori infiammatori (IL-12p70 e IL-10 rimanevano alti), suggerendo che gli ormoni di base siano importanti per la risposta microgliale.
• Anche nelle femmine, il trattamento riduceva IL-12p70 e IL-10, ma l’effetto generale sulla microglia sembrava meno centrale rispetto ai maschi.

Cosa significa tutto questo? Che l’ERβ sembra orchestrare la risposta immunitaria nel cervello in modo diverso a seconda del sesso. Nei maschi, l’effetto protettivo potrebbe passare molto attraverso una modulazione diretta delle microglia. Nelle femmine, pur essendoci un effetto anti-infiammatorio, forse entrano in gioco altri meccanismi cellulari, magari legati alla sopravvivenza neuronale o ad altri processi di pulizia come l’autofagia, come suggerito da altri studi.

Conclusioni e Prospettive Future: Un Mosaico Complesso

Questo studio ci apre un mondo! Abbiamo dimostrato per la prima volta, confrontando direttamente maschi e femmine nello stesso modello di Alzheimer (e che modello!), che l’attivazione selettiva dell’ERβ con un farmaco clinicamente rilevante (LY500307) è neuroprotettiva: migliora la memoria e riduce le placche amiloidi.

Ma la vera chicca è aver visto che questa protezione ha “sfumature” diverse tra i sessi. Non agisce cambiando la produzione di amiloide, ma modulando la risposta infiammatoria e microgliale in modo sesso-specifico. I maschi sembrano più “sensibili” a livello microgliale, mentre nelle femmine potrebbero essere più importanti altri meccanismi.

E l’ovariectomia? I risultati ci dicono che la sua influenza è complessa e forse diversa a seconda del modello di Alzheimer studiato. Nel nostro caso, ha aumentato un po’ l’amiloide e l’infiammazione residua dopo il trattamento, ma non ha avuto l’impatto devastante sulla memoria visto in altri modelli. Questo sottolinea quanto sia importante studiare questi meccanismi in modelli animali sempre più raffinati e rilevanti per l’uomo.

Certo, ci sono limiti: abbiamo usato una menopausa chirurgica in animali giovani, e non abbiamo monitorato i cicli ormonali. Serviranno altri studi per capire gli effetti in modelli con progressione più lenta e invecchiamento naturale.

Ma il messaggio chiave è potente: l’ERβ è un bersaglio terapeutico promettente per l’Alzheimer, ma dobbiamo assolutamente tenere conto delle differenze tra uomini e donne per sviluppare terapie davvero efficaci e personalizzate. La ricerca sulle differenze di sesso nell’Alzheimer ha appena ricevuto un nuovo, importante tassello!

Fonte: Springer