Epatocarcinoma con Trombosi Portale Massiva: Quando la Chemio Prepara il Campo alla Chirurgia, una Speranza Concreta?

Amici lettori, oggi voglio parlarvi di una di quelle sfide mediche che fanno tremare i polsi: l’epatocarcinoma (HCC), quel brutto male che colpisce il fegato, quando si presenta con una complicanza particolarmente ostica, la trombosi tumorale della vena porta (PVTT). Immaginate la vena porta, l’autostrada che porta il sangue al fegato, ostruita da cellule tumorali. Una situazione che, purtroppo, significa spesso una prognosi davvero infausta, con una sopravvivenza mediana che, senza trattamenti aggressivi, si aggira intorno ai miseri 2.7 mesi. Un vero incubo.

Le linee guida attuali, come il sistema Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC), classificano questi casi come stadio avanzato e raccomandano terapie sistemiche. Il problema è che questa trombosi massiva non solo peggiora la prognosi del tumore in sé, ma può anche compromettere seriamente la funzionalità del fegato e causare ipertensione portale, con tutte le sue sgradevoli conseguenze (ascite, varici, encefalopatia). Insomma, un quadro che rende difficile anche solo pensare a trattamenti continui.

Però, come ben sapete, la medicina non si arrende facilmente. E se vi dicessi che un approccio combinato, chemioterapia prima e chirurgia poi, potrebbe offrire una nuova luce in fondo al tunnel per questi pazienti? È proprio quello che ha esplorato uno studio giapponese, una serie di casi su 20 pazienti, che mi ha particolarmente colpito.

Una Strategia Multimodale Audace: Chemio d’Attacco e Bisturi di Precisione

Dal 2013, in un ospedale universitario giapponese, hanno messo a punto un protocollo di trattamento tosto ma ragionato per pazienti con HCC e trombosi massiva della vena porta (quella che arriva al tronco principale o al primo ramo), anche in presenza di metastasi intraepatiche ed extraepatiche. L’idea di base? Prima “ammorbidire” il nemico con una chemioterapia infusionale arteriosa epatica (HAIC) d’induzione, e poi, se il tumore (trombo incluso) e le eventuali metastasi sono sotto controllo, passare all’attacco chirurgico.

Mi spiego meglio: la HAIC consiste nel somministrare i farmaci chemioterapici (in questo caso, basse dosi di 5-fluorouracile e cisplatino) direttamente nell’arteria epatica. Questo permette di concentrare alte dosi di farmaco nel fegato, bersagliando il tumore più efficacemente e, si spera, con minori effetti collaterali sistemici. In alcuni casi, a questa chemio è stata affiancata anche la radioterapia mirata sul trombo tumorale, per migliorare ulteriormente le possibilità di resezione chirurgica.

I criteri per essere arruolati in questo protocollo erano abbastanza stringenti: tumore principale localizzato in un lobo epatico con PVTT, poche eventuali lesioni nell’altro lobo, metastasi extraepatiche assenti o localizzate e ben controllate, una buona funzionalità epatica (Child-Pugh 5 o 6) e condizioni generali discrete. Niente da fare, invece, per chi aveva noduli diffusi in entrambi i lobi.

Dopo la fase di induzione, se la situazione lo permetteva (tumore e trombo ben controllati, possibilità di resezione completa senza compromettere troppo la funzione epatica residua), si procedeva con l’intervento chirurgico. E non finiva lì: se la resezione era macroscopicamente completa (R0), seguivano altri due cicli di HAIC come terapia adiuvante, per prevenire recidive precoci. Se invece dopo l’intervento rimaneva malattia residua, si passava ad altri trattamenti specifici per il tipo di lesione.

E i pazienti che non risultavano operabili dopo la terapia d’induzione? Per loro, terapia sistemica (come il sorafenib, all’epoca uno standard) o le migliori cure di supporto possibili.

Risultati che Fanno Riflettere: Sicurezza e Sopravvivenza

Veniamo ai numeri, che sono sempre la cartina di tornasole. Su 20 pazienti, l’età mediana era di 64 anni, in maggioranza uomini. Molti avevano tumori multipli (13 pazienti con 10 o più noduli) e in 9 casi il trombo tumorale si estendeva al tronco portale principale. Nonostante la gravità, tutti e 20 sono stati considerati idonei al trattamento multimodale.

La terapia d’induzione ha dato i suoi frutti: un tasso di risposta oggettiva del 35% e un tasso di controllo della malattia del 65%. Certo, non tutti hanno completato i due cicli di HAIC previsti, principalmente per progressione di malattia o tossicità, ma tutti ne hanno ricevuto almeno uno. Gli eventi avversi più comuni (di grado 2 o superiore) sono stati soprattutto a carico del midollo osseo (mielosoppressione), ma gestibili. E, cosa fondamentale, nessun decesso correlato al trattamento è stato registrato. Questo è un punto cruciale, perché parliamo di terapie impegnative su pazienti già fragili.

Dopo la fase d’induzione, la metà dei pazienti, 10 su 20, è stata considerata resecabile ed è stata sottoposta a intervento chirurgico (gruppo LR, Liver Resection). Gli altri 10 (gruppo non-LR) non sono stati operati per progressione di malattia o peggioramento della funzione epatica. È interessante notare che i livelli dei marcatori tumorali dopo la terapia d’induzione erano significativamente più bassi nel gruppo destinato alla chirurgia.

L’intervento chirurgico, come potete immaginare, non era una passeggiata: durata mediana di circa 550 minuti e perdite ematiche mediane di quasi un litro. Una resezione R0 (completa, senza malattia residua visibile) è stata ottenuta in 5 casi. Negli altri 5 operati, purtroppo, è rimasta malattia macroscopica. Le complicanze post-operatorie di grado severo (Clavien-Dindo III o più) si sono verificate in tre casi, ma, di nuovo, nessun decesso legato all’intervento. La degenza ospedaliera mediana post-operatoria è stata di 15.5 giorni.

Ma la domanda che tutti ci poniamo è: e la sopravvivenza? Beh, la sopravvivenza mediana (MST) di tutti i 20 pazienti è stata di 14.5 mesi. Non male, considerando il punto di partenza. Ma la vera differenza si è vista confrontando i due gruppi: l’MST nel gruppo operato (LR) è stata di 19.5 mesi, contro i soli 9.0 mesi del gruppo non operato (non-LR). Una differenza statisticamente significativa (p=0.0018) che fa davvero pensare!

Certo, la battaglia non finisce con l’intervento. Tutti e cinque i pazienti che avevano avuto una resezione R0 hanno avuto una recidiva, con un tempo libero da malattia che variava da uno a otto mesi. Ma quattro su cinque hanno potuto ricevere ulteriori trattamenti aggressivi. Addirittura, un caso con lesione residua dopo l’intervento ha mostrato una risposta completa alla HAIC post-operatoria ed era libero da malattia al momento dell’analisi. Nel gruppo LR, anche in caso di recidiva o malattia residua, i pazienti hanno avuto accesso a varie opzioni terapeutiche post-operatorie. Al contrario, nel gruppo non-LR, la maggior parte ha ricevuto solo sorafenib o cure di supporto.

Cosa Ci Dice Questo Studio? Prospettive e Limiti

Questo studio, seppur retrospettivo e su un numero limitato di pazienti di un singolo centro, è il primo a descrivere sistematicamente questa strategia per l’HCC con trombosi portale massiva. E i risultati suggeriscono che questo approccio multimodale, che combina HAIC e chirurgia, sembra essere sicuro e fattibile, portando un beneficio in termini di sopravvivenza a pazienti selezionati.

Il punto chiave sembra essere la risposta alla terapia d’induzione. Quei pazienti che rispondono bene alla chemio iniziale e diventano candidabili alla chirurgia hanno una prognosi decisamente migliore. La chirurgia, in questi casi, non solo rimuove il grosso del tumore e del trombo, ma riapre il flusso portale, riduce il volume tumorale e, crucialmente, apre la strada a ulteriori trattamenti post-operatori, prolungando il periodo in cui il paziente può essere trattato attivamente.

È vero, oggi abbiamo nuove armi sistemiche potenti, come l’atezolizumab più bevacizumab, che hanno migliorato la sopravvivenza nei pazienti con HCC avanzato (nello studio di riferimento, l’MST per i pazienti con invasione macrovascolare era di 14.2 mesi). Tuttavia, i 19.5 mesi di MST nel gruppo chirurgico di questo studio giapponese sono un dato che non può essere ignorato. Fa pensare che, per pazienti altamente selezionati che rispondono bene a una terapia d’induzione (che oggi potrebbe anche essere una di queste nuove terapie sistemiche), la chirurgia di “conversione” possa giocare ancora un ruolo importante.

La HAIC è stata scelta all’epoca perché permetteva alte concentrazioni locali di farmaco con, teoricamente, minori effetti sistemici, e aveva tassi di risposta riportati del 30-40%. Nonostante una tossicità ematologica non trascurabile e un tasso di completamento dei due cicli d’induzione solo del 40%, tutti i pazienti operabili hanno potuto subire l’intervento, aggiustando dosi e tempi.

Certo, lo studio ha i suoi limiti: è retrospettivo, su pochi pazienti e di un solo centro. Servono più dati e osservazioni a lungo termine. Ma il messaggio è forte e chiaro: per massimizzare i risultati, è essenziale selezionare attentamente i pazienti per la chirurgia in base alla loro risposta alla terapia d’induzione e poi garantire loro un adeguato trattamento medico post-operatorio.

Insomma, amici, la lotta contro l’epatocarcinoma con trombosi portale è ancora durissima, ma studi come questo ci dicono che non dobbiamo mai smettere di cercare nuove strategie e combinazioni terapeutiche. La chemioterapia d’induzione seguita dalla chirurgia potrebbe davvero rappresentare una strada percorribile per dare più tempo e più speranza a questi pazienti. Una piccola luce, ma intensa, in un panorama spesso troppo buio.

Fonte: Springer